Непрямые антагонисты тромбинна

Типичный представитель антикоагулянтов прямого действия - гепарин (Гп), выделен в 1916 году из печени, в связи с чем и получил свое название. По химической природе является гликозамингликаном, представляет собой смесь фракций с разной длиной полимерной цепи, его молекулярная масса от 3000 до 40000 дальтон.

В качестве лекарственных средств используют: традиционный нефракционированный Гп и группу препаратов фракционированного или низкомолекулярного Гп.

Механизм действия нефракционированного Гп заключается в связывании с антитромбином III (АТIII). Последний в результате конформационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивируя тромбин (IIa) и другие факторы свертываемости, в первую очередь протромбиназу (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин. Косвенным следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.

После завершения реакции Гп высвобождается из комплекса "IIa+ATIII+Гп" и может вновь использоваться организмом, а комплекс "IIa+ATIII" удаляется эндотелиальной системой.

Показания:

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), аневризма сосудов, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.

Побочные действия:

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок. Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных). На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении возникают некроз кожи, артериальные тромбозы, сопровождающиеся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. На фоне длительного применения - остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, увеличение активности "печеночных" трансаминаз. Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение (риск может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и точной дозировке). Передозировка. Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина). Надо иметь в виду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы:

Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде регулярных в/в инъекций, а также п/к (в область живота). С профилактической целью - п/к, по 5 тыс.МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы).

Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время. Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс.МЕ и вводится в/в, после чего лечение продолжают, используя в/в инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной в/в инфузии назначают по 1-2 тыс.МЕ/ч (24-48 тыс.МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе NaCl; - при периодических в/в инъекциях назначают по 5-10 тыс.МЕ гепарина каждые 4 ч. Дозы гепарина при в/в введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было - 1.5-2.5 раза больше контрольного. При п/к введении малых доз (5 тыс.МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная в/в инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения. При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 МЕ/кг или по 1.5-2 тыс.МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят в/в 10 тыс.МЕ, затем в середине процедуры - еще 30-50 тыс.МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены. Детям препарат вводят в/в капельно: в возрасте 1-3 мес - 800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ.

Особые указания:

Гепарин нельзя вводить в/м, т.к. возможно образование гематом в месте введения. Раствор гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. При назначении гепарина в лечебных целях его доза подбирается в зависимости от значения АЧТВ. Во время применения гепарина не следует вводить в/м др. ЛС и проводить биопсию органов. Для разведения гепарина используют только 0.9% раствор NaCl. Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим матерям в отдельных случаях вызывало быстрое (в течение 2-4 нед) развитие остеопороза и повреждение позвоночника.

Взаимодействие:

Действие гепарина усиливают некоторые антибиотики (снижают образование витамина К кишечной микрофлорой), АСК, дипиридамол, НПВП и др. ЛС, снижающие агрегацию тромбоцитов (остающихся основным механизмом гемостаза у больных на фоне лечения гепарином), непрямые антикоагулянты, ЛС, блокирующие канальцевую секрецию. Ослабляют - антигистаминные ЛС, фенотиазины, сердечные гликозиды, никотиновая кислота, этакриновая кислота, тетрациклины, алкалоиды спорыньи, никотин, нитроглицерин (в/в введение), тироксин, АКТГ, щелочные аминокислоты и полипептиды, протамин. Нельзя смешивать в одном шприце с др. ЛС.

Низкомолекулярный гепарин

Основой антикоагуляционного эффекта Гп является образование тройных комплексов, связывающих тромбин и Xa: "IIa+ATIII+Гп" и "Xa+ATIII+Гп". При этом, чем короче молекула Гп (менее 18 дисахаридных мономеров), тем меньше ее способность образовывать тройные комплексы с участием тромбина, и, следовательно, выше способность к селективной нейтрализации только Xa. Поэтому Гп с низкой молекулярной массой - НМГ (3000-9000 дальтон) ингибируют преимущественно Xа, не вызывая при этом существенной нейтрализации тромбина.

Применение НМГ имеет ряд преимуществ перед НФГ:

- высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;

- отсутствие существенного влияния на уровень АТIII;

- высокая биодоступность и предсказуемость действия;

- отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге из-за прогнозируемой дозозависимой эффективности;

- пролонгированное действие;

- удобство подкожного применения;

- снижение риска тромбоцитопении и стимулирующего влияния на тромбоциты.

Среди недостатков НМГ, помимо общих для всех препаратов Гп, следует выделить:

- высокую стоимость;

- сравнительно небольшой опыт применения;

- существенные отличия по спектру действия, эффективности и дозировке у разных препаратов НМГ.

Эноксапарин

Пик концентрации после п/к введения 40 мг создается через 3 ч, период полувыведения около 4 ч, удлиняется при почечной недостаточности и у пожилых, но коррекции дозы в этих случаях не требуется.

Показания, противопоказания и побочные эффекты: см. НФГ.

При опасном кровотечении, возникшем в пределах 8 часов после введения Эп и других НМГ, может потребоваться в/в введение протамина.

Применение при ОКС:

Болюс 30 мг в/в струйно, за которым следует п/к введение в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения 2-8 суток.

Меры предосторожности. Эп и другие НМГ не вводят в/м, не смешивают в шприце с другими препаратами. При инъекции иглу вводят вертикально на всю ее длину в толщу кожи, зажатой в складку, которую не расправляют до окончания инъекции, а место инъекции не растирают. Перед лечением и ежедневно в ходе лечения контролируют количество тромбоцитов крови, при снижении последних на 30-50% препарат немедленно отменяют.

Дальтепарин (Дп)

После п/к введения действие сохраняется в течение 16 ч.

Показания, противопоказания и побочные эффекты: см. НФГ.

Применение при ОКС: П/к в дозе120 МЕ/кг (максимально по 10 000 МЕ) каждые 12 ч в течение 5-8 сут. Возможна и большая длительность лечения.

Меры предосторожности: см. Эноксапарин.

Надропарин (Нп)

После п/к введения пик действия наблюдается через 3 ч, а длительность эффекта составляет около 24 ч.

По эффективности при лечении ОКС без подъема ST Нп равен НФГ.

Показания, противопоказания и побочные эффекты: см. НФГ.

Применение при ОКС:

Болюс 0,3 мл в/в струйно, за которым следует п/к введение в дозе 0,1 мл/10 кг каждые 12 ч. Длительность лечения 2-8 (14) суток.

Меры предосторожности: см. Эноксапарин.