ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕРИОД XIX—XX вв
С изданием нового фармацевтического устава и закона «О некоторых изменениях в порядке открытия аптек» (1912) были несколько расширены права фармацевтических предприятий. Им разрешалось готовить, помимо галеновых препаратов, химические продукты. Наравне с магистрами фармации к управлению производством допускались провизоры.
В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических странах того времени США, Франции, Германии начался переход к промышленному производству галеновых препаратов и готовых лекарственных средств.
В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался. Из-за боязни конкуренции владельцы аптек сопротивлялись переходу к промышленному приготовлению лекарственных средств.
Вторая половина XIX и начало XX в. характеризуется деградацией производственного и научного уровня аптеки и снижением его до уровня торгового заведения. Лекарства, в основном, применялись в виде готовых патентованных средств заграничного приготовления и были очень дорогими.
Становление технологии лекарств как науки. Характерной особенностью медицины первой половины XIX в. является дифференциация медицинских знаний, в частности, тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.
В 1845г. была введена степень магистра фармации. Ее мог получить провизор, выполнивший диссертацию. За период 1845—1901 гг. этой степени были удостоены 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, посвященных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ.
Подготовку провизоров осуществляли специальные факультеты университетов. Для поступления в университет аптекарский помощник должен был иметь трехлетнюю практику работы в аптеке, после этого его допускали в качестве слушателя на двухгодичные курсы провизоров при медицинском факультете университета с последующей сдачей государственных экзаменов на звание провизора.
При подготовке фармацевтических кадров в основном уделялось внимание практическим навыкам. Теоретическая подготовка была недостаточной и в основном сводилась к тому, чтобы специалист мог работать в аптеке. Женщины получили право получения фармацевтического образования только в 1888 г.
В первой половине XIX ст. на развитие отечественной фармации и технологии лекарств значительно повлияли Московский университет и Петербургская медико-хирургическая академия, которые были центрами передовой науки и культуры. Чрезвычайно большая заслуга в развитии фармации принадлежит выдающемуся русскому ученому, профессору Московского университета А. А. Иовскому (1796—1857). Он написал учебник «Начертание фармации», в котором обращал внимание на технологию лекарств и впервые в фармацевтической науке пытался подвести под практику приготовления лекарств научную базу, основывающуюся на данных физики, химии и других естественных наук. Применив впервые термин «технология» по отношению к фармации, А. А. Иовский понимал технологию как науку, указывающую способы приготовления лекарств.
Передовой русский ученый (провизор и врач) профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбин (1785—1858) написал книгу «Фармакография» и химико-врачебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств. Это одно из полнейших и ценнейших пособий по лекарствоведению для фармацевтов того времени, выдержало 5 изданий. В 1843 г. вышла книга А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечественный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекарственных форм, в котором впервые сформулировано определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически... приготовлением лекарств, не зная действия процесса, ни самих причин, его производящих, есть не кто иной, как простой ремесленник».
Одним из выдающихся ученых второй половины XIX ст. является Д. И. Менделеев (1834—1907) — гениальный создатель Периодической системы химических элементов, значение которой для развития химии и фармации трудно оценить. В предисловии к журналу «Медицинская химия и фармация» он писал: «Медицинская химия и фармация, которые составляют одну из основ лекарственного дела..., идут путями во многом своеобразными, обещающими заметные результаты... в области чистой фармации, которая представляет основные черты химической промышленности. Пришла пора заботиться за развитие у нас многих заводов и фабрик, потому что нужно России начать освобождение от иноземного влияния относительно поставления большинства химико-фармацевтических препаратов». Значительно повлияли на развитие фармации в этот период русские ученые.
Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии Ю. П. Трапп (1814—1908) составил семь фармакопеи, а также руководства по приготовлению лекарств, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов.
В 1882 г. профессор фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841—1914) опубликовал «Курс фармации» — руководство по приготовлению лекарств и фармацевтической химии. Последнее (пятое) издание этого учебника вышло в 1909 г.
Профессор И. Г. Драгендорф (1836—1898) провел значительную работу в области химического исследования лекарственного сырья.
Профессоры П. И. Зинин (1812—1898), А. Н. Бутлеров (1828— 1886) и Д. И. Меншуткин, выдающиеся ученые-химики, синтезировали ряд важнейших лекарственных средств, имеющих решающее значение для медицины (снотворные, анестезирующие, бактерицидные).
В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при приготовлении подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензаль-дегида, тимола, а также предложил готовить инъекционные растворы в ампулах.
К концу XIX и началу XX ст. относится деятельность ряда ученых, которые активно участвовали в создании фармации и развитии технологии лекарств и галеновых препаратов.
Одним из таких деятелей был великий русский ученый И. П. Павлов (1849—1936). Еще в дореволюционной России в клинике известного врача С. П. Боткина, будучи его учеником, И. П. Павлов изучал физиологическое действие многих лекарственных средств и высоко ценил значение лекарств в общем комплексе лечебно-профилактических мероприятий. Эти работы способствовали расширению арсенала лекарственных средств.
Профессор Л. Г. Спасский (1868—1929) заведовал кафедрой технологии галеновых и дозированных препаратов Ленинградского химико-фармацевтического института, много уделял внимания подготовке кадров, а также организации производства ряда галеновых и фармацевтических препаратов на заводах. Магистр фармации профессор Л.Ф.Ильин (1872-1937), заведующий кафедрой судебной химии, имел много работ по изучению лекарственных средств растительного происхождения. Его диссертация «О спрессованных медикаментах или таблетках» явилась началом внедрения их в медицинскую практику.
В области усовершенствования аптечной технологии и технологии галеновых препаратов провели значительную работу доктора фармацевтических наук Б. А. Бродский (1872—1937) и М. Г. Вольпе (1884—1940).
К ленинградской группе фармакокинетиков и общественных деятелей относится профессор А. И. Обергард (1888—1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Технология лекарственных форм с кратким очерком технологии галеновых препаратов» (1929) — первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений.
Заведующий кафедрой технологии лекарственных форм и галеновых препаратов Г. Я. Коган (1878—1956) имел большой практический опыт и много экспериментальных работ в области получения и исследования галеновых препаратов. Он автор двух учебников по технологии лекарственных форм и галеновых препаратов, изданных в 1939 г. в Ленинграде.
Выдающимся представителем фармацевтической науки был академик О. П. Орехов (1881—1939), работы которого стали целой эпохой в химии алкалоидов. Ряд выделенных им алкалоидов начали применять практически (сальсолин, платифиллин, пахикарпин и др.). О. П. Орехов создал свою школу в области химии алкалоидов. Из нее вышло много талантливых ученых (Г. П. Меньшиков, Р. А. Коновалова и др.).
Учебные заведения и научно-исследовательские учреждения фармации. Быстрое становление технологии лекарств как научной дисциплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновременно с фармацевтическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.
Научные исследования в области совершенствования всех видов аптечной работы были сконцентрированы в Центральном научно-исследовательском аптечном институте (ЦАНИИ) в Москве. Институт возник в 20-х гг. в виде небольшой аптечной опытной станции (ЦАОС). Позднее она была преобразована в научно-исследовательскую лабораторию (ЦАНИЛ), а в годы Великой Отечественной войны — в институт республиканского значения. С 1954 г. ЦАНИЛ стал институтом союзного значения (ЦАНИИ). В 1976 г. был реорганизован во Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации (ВНИИФ).
Во ВНИИФ проводится большая работа по совершенствованию технологических процессов. Систематически изучается рецептура аптек, что позволяет выявить наиболее распространенные прописи лекарств с целью их перевода в заводское производство. В институте проводятся работы по совершенствованию рабочих мест в аптеке и внедрению малой механизации в аптечную практику (бюреточные системы, дозирующие аппараты и др.).
Главным научно-исследовательским институтом по промышленной технологии лекарств является Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) в Харькове, который проводит большую работу в области создания технологии новогаленовых препаратов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучения экстракционного процесса и совершенствования аппаратуры, создания нового типа суппозиторных и мазевых основ, а также совершенствования различных стадий производства ампулированных растворов, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.
Ценные лекарственные препараты выходят из лаборатории Всесоюзного научно-исследовательского института лекарственных растений (ВИЛР), образованного в 1930 г. в Москве. С момента организации опытного завода институт имеет возможность доводить свои исследования по растениям до логического конца. Здесь проводятся работы по созданию галеновых препаратов из свежесобранных растений.
Самым большим научным центром был ВНИИХФИ — Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, созданный в 1920 г. Основной профиль его — синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологически активных веществ из природных продуктов.
В 1930 г. в Ленинграде на базе фармакохимической лаборатории Ленмедснабторгпрома был создан научно-практический фармацевтический институт, впоследствии преобразованный в научно-исследовательский фармацевтический, а затем в научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ЛенНИХФИ). В 1951 г. институт был объединен с Ленинградским химико-фармацевтическим институтом.
Значительная работа проводилась также в Тбилисском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте, организованном в 1932 г. по инициативе профессора И. Г. Кутателадзе (1887— 1963), ныне это институт фармакохимии АН Грузии им. профессора И. Г. Кутателадзе.
Активно развивалась фармацевтическая мысль и в Сибири, где центром был медицинский факультет Томского университета, впоследствии преобразованный в медицинский институт. Здесь с 1901 г. в течение многих лет работал профессор Н. А. Александров (1858— 1935), воспитавший ряд поколений фармацевтов и создавший свою технологическую школу (С. Ф. Шубин, А. С. Прозоровский).
В контакте с научно-исследовательскими учреждениями и технологическими кафедрами фармацевтических институтов и факультетов работали экспериментальные лаборатории фармацевтических заводов и фабрик. Особенно существенен вклад этих лабораторий в совершенствование процессов таблетирования, ампулирования и автоматизации упаковочных материалов.
В 1921 г. постановлением Наркомздрава и Главнауки Украины в Харькове был основан первый в Украине фармацевтический институт. Ученые под руководством профессора Н. А. Валяшко разработали структуру вуза и программу подготовки провизоров, которая была принята для всех фармацевтических вузов страны. В 1924 г. Харьковский фармацевтический институт был преобразован в химико-фармацевтический техникум, а в 1930 г. снова реорганизован в институт, в котором в 1930—1932 гг. функционировал рабфак с филиалами в Донецкой, Полтавской и других областях Украины. Со временем фармацевтические институты были организованы в Киеве (1923—1935), Виннице (1927—1935), Днепропетровске (1927—1957), где он был реорганизован в фармацевтический факультет медицинского института, Одессе (1935—1959); (в 1959 г. Одесский фармацевтический институт был переведен в Запорожье, а потом реорганизован в фармацевтический факультет медицинского института). Фармацевтическое отделение медицинского факультета Львовского университета было преобразовано в фармацевтический факультет Львовского медицинского института.
Кроме перечисленных институтов, для подготовки и переподготовки фармацевтических кадров в 1933 г. в Киеве в подчинении Все-украинского аптечного управления был создан институт подготовки и переподготовки кадров, который в 1938 г. реорганизован в институт усовершенствования провизоров, а с 1953 г. — в фармацевтический факультет Киевского института усовершенствования врачей.
В настоящее время в Украине фармацевтические кадры готовят: Национальная фармацевтическая академия Украины (Харьков), фармацевтические факультеты Львовского государственного медицинского университета им. Данила Галицкого, Киевского Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, Запорожского государственного медицинского университета, Украинской военно-медицинской академии Министерства обороны Украины (Киев), Ива-но-Франковской государственной медицинской академии, Луганского медицинского университета и др.
Повышение квалификации провизоров осуществляют Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шу-пика, Институт повышения квалификации специалистов фармации НФАУ.
Научные школы выдающихся ученых в области технологии лекарств.Основной вклад в развитие технологии лекарств как научной дисциплины вносят одноименные кафедры высших фармацевтических учебных заведений в Перми, Пятигорске, Ташкенте, Хабаровске, Петербурге, Киеве, Харькове, Львове, Запорожье и др.
На большинстве технологических кафедр сложились определенные научные направления. В числе передовых следует назвать ученых Пятигорского фармацевтического института (профессора И. А. Муравьев, Ю. Г. Пшуков), фармацевтического факультета 1-й Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (профессора А. И. Тенцова, Л. А. Иванова, Т. С. Кондратьева), Национальной фармацевтической академии Украины (академик А. И. Тихонов, профессора В. И. Чуе-шов, Д. И. Дмитриевский, И. М. Перцев и др.), Киевской медицинской академии последипломного образования (профессор Е. Е. Борзу-нов), ГНЦЛС (профессора Ф. А. Конев, Г. С. Башура, Н. А. Ляпунов и др.), Запорожского государственного медицинского университета (профессора П. П. Печерский, Т. А. Грошовый), Львовского государственного медицинского университета (профессора Ф. А. Жогло, Т. Г. Каленюк).
Учеными технологических школ Украины проделана значительная работа по изучению технологических процессов и свойств различных лекарств, совершенствованию лекарственных форм.
В качестве основ и вспомогательных компонентов при приготовлении мазей и линиментов изучены полимерные соединения и силиконы. М. X. Глузман, Г. С. Башура и другие предложили полиэти-ленгликолевые основы и поверхностно-активные вещества.
Профессор Г. С. Башура написал 5 монографий: «Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерения» (1969), «Поверхностно-активные вещества и их применение в фармации» (1972), «Защитные средства для кожи» (1976), «Ланолин и его производные в фармацевтической и косметической практике» (1976), «Фармацевтические аэрозоли» (1978). Он был организатором производства лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке (Ин-галипт, Каметон, Камфомен, Ливиан, Гипозоль и др.).
Различные эмульсионные основы предложены Р. К. Алиевым, А. С. Прозоровским, И. А. Муравьевым, Д. П. Салом, Ю. А. Благови-довой, Е. Н. Кутумовой и др.
Профессор Д. П. Сало (1923—1980) занимался проблемой физико-химической механики и использования высокодисперсных минералов Украины в технологии лекарственных препаратов для лечения язвенно-некротических поражений кожи, лучевых дерматитов. Он разработал 3 лекарственных препарата.
Изучены факторы, влияющие на полноту и скорость извлечения действующих веществ из растительного сырья (И. А. Муравьев, Г. П. Пивненко, А. П. Прокопенко и др.). Профессор А. П. Прокопенко предложил новое направление для медицинской промышленности — экстракция биологически активных веществ сжиженными газами в замкнутой системе и создание для указанных целей специального технологического оборудования. Это научное направление успешно реализуется в производстве лиофильных лекарственных средств. Разработал 10 лекарственных препаратов, 9 из которых производятся промышленностью.
Академик А. И. Тихонов предложил фракционно-дифференциро-ванное экстрагирование природного сырья — продуктов пчеловодства (прополиса, цветочной пыльцы, меда) — с получением биологически активных субстанций. Он внедрил в промышленное производство безотходную технологию переработки прополиса и цветочной пыльцы. Разработал 25 лекарственных препаратов (настойка прополиса, глазные капли Пропомикс, аэрозоль Пропомизоль, таблетки Прополин, Полензим и др.), которые производят Уманский, Новосибирский, Хабаровский химико-фармацевтические заводы и научно-производственная фирма «Апитек». Опубликовал монографию «Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса» (А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных и др.), которая внесла большой вклад в развитие технологии апипрепаратов.
С целью совершенствования технологии инъекционных лекарственных форм выполнены исследования по обеззараживанию воздуха асептического блока аптеки, созданы специальные автоклавы, стерилизаторы, усовершенствованы трудоемкие технологические операции — фильтрование растворов, их стабилизация (Ф. А. Конев, И. Н. Карнаухов и др.). Профессором Ф. А. Коневым разработано и внедрено 11 лекарственных препаратов и 3 новых технологических процесса в области создания инъекционных лекарств.
Проведены всесторонние исследования по проблемам разработки глазных капель и мазей. В этом направлении изучены основы для глазных мазей, процесс фильтрации глазных капель и их консервирование (И. А. Муравьев, Ю. И. Зеликсон, Т. С. Кондратьева и др.).
Значительные успехи достигнуты в области физико-химической механики таблетирования лекарственных веществ (Г. Я. Коган, Е. Е. Борзунов и др.), создании твердых лекарственных форм в виде гранул и таблеток (Н. А. Казаринов, П. Д. Пашнев и др.).
Профессор Е. Е. Борзунов внедрил в медицинскую промышленность более 20 таблетированных препаратов. Профессор Т. А. Грошовый рассматривал вопросы математического планирования эксперимента при создании и совершенствовании технологии таблетированных препаратов, опубликовал монографию «Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии».
Профессор Н. А. Казаринов разработал 5 лекарственных препаратов, из которых 3 производится промышленностью, издал монографию «Физико-химические методы анализа биологически активных веществ».
Интересным направлением технологии лекарств является создание комбинированных препаратов с заданными фармакокинетичес-кими свойствами. Профессора И. М. Перцев и Д. И. Дмитриевский разработали более 10 лекарственных препаратов, 3 из которых (Ле-вомиколь, Левосин, Диоксиколь) производятся промышленностью.
Разработке защитных мазей на основе жиросахаров и фосфатидов была посвящена работа профессора Ф. А. Жогло. Им издана монография «Жиросахара», 15 рацпредложений внедрено на предприятиях страны.
Большое внимание было уделено вопросам анализа многокомпонентных лекарственных средств (Т. Г. Каленюк и др.). Профессор Т.Г.Каленюк написал монографию «Методы УК-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе», в которой отражены теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных лекарственных средств, позволяющие оптимизировать многофакторные процессы фармацевтической технологии.
Изучены затруднительные и несовместимые прописи лекарств. Они приведены в руководстве Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевича, монографии Г. А. Вайсмана и Н. Н. Прокоповича, пособии В. М. Сало. Обобщены материалы по приготовлению лекарств с затруднительной технологией и даны рекомендации по их устранению для 300 прописей (О. И. Белова и др.). Систематизированы в соответствии с применением для терапии различных заболеваний свыше 2000 прописей экстем-поральной рецептуры, которыми обогатилась отечественная медицина за последние годы. Они представлены в «Справочнике экстемпораль-ной рецептуры» (под редакцией академика А. И. Тихонова), подготовленном кафедрой аптечной технологии лекарств НФАУ.
В последние годы в научных работах ученых-технологов наметилась тенденция формирования новых направлений: «Проблемы создания составов и технологии гомеопатических лекарственных средств» (А. И. Тихонов, Т. Г. Каленюк и др.), «Промышленная фармация» (В. И. Чуешов и др.).
Немалую роль в развитии отечественной фармацевтической науки сыграло создание проблемных комиссий в Украине.
Республиканская проблемная комиссия «Фармация» Ученого медицинского совета Минздрава Украины работает на базе Харьковского фармацевтического института с 1977 г. (с 1999 г. Национальной фармацевтической академии Украины) и координирует научные исследования, проводимые на фармацевтических факультетах Львовского, Запорожского медицинских университетов и в аптечном отделе Киевского НИИ фармакологии и токсикологии Минздрава Украины.
Председателями проблемной комиссии были: 1965—1970 гг. — профессор Г. А. Вайсман; 1971—1975 гг. — профессор Е. Е. Борзунов; 1976—1980 гг. — профессор Д. П. Сало; с 1981 г. — член-корреспондент НАН Украины, профессор В. П. Черных.
Проблемная комиссия определила основные научные направления исследования, обратив особое внимание на теоретическое обобщение экспериментальных данных, на развитие комплексных фундаментальных исследований, направленных на улучшение обеспечения населения современными высокоэффективными лекарственными средствами.
В настоящее время фармацевтическая технология развивается по следующим основным направлениям;
— экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования состава и технологии традиционных и создание новых рациональных лекарственных форм;
— разработка лекарственных средств на основе биотехнологии, в том числе с использованием методов генной инженерии;
— направленный поиск и исследование новых, вспомогательных веществ, пролонгирующих действие, улучшающих биодоступность и стабильность лекарственных препаратов;
— разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления их сроков годности;
— создание методологических основ получения современных лекарственных средств из растительного сырья;
— создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;
— разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;
— экспериментально-теоретические исследования в области детских и гериатрических лекарственных форм;
— изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимосвязи показателей биодоступности, фармакокинетики и биофармацевтических факторов;
— изучение взаимосвязи компонентов системы «препарат— упаковка—атмосфера». Прогнозирование и установление пригодности упаковки и укупорки для длительного хранения лекарственных средств.
Глав а 3