Использование соединений, содержащих скрытые формы и карбонильной и аминогруппы

N-замещенные фенилгидразины 43 реагируют с 1-хлор-4-пентином 44 с образованием гидразонов, которые далее превращаются в триптамины 45 по механизму Грандберга.(Схема 15) [17] Введение заместителей в этиленовый фрагмент триптамина данной реакцией не представляется возможным, по причине неустойчивости замещенных хлорпентинов.

Схема 15.

Существует также метод Шапиро-Абрамовича [18], в котором аминогруппа скрыто защищена в лактамном цикле (схема 16). При этом гидразон (46) образуется по реакции Яппа-Клингесмана между 2-оксопиперидин-3-карбоновой кислотой, генерируемой из соответствующего этилового эфира 47, и катионом диазония, а перегруппировка протекает с образованием оксокарболина 48. Гидролиз амидной связи и декарбоксилирование дают триптамин 49.

Схема 16.

Относительно недавно был разработан метод синтеза триптаминов 50 с помощью тандемной реакции гидроформилирования и синтеза индолов по Фишеру, позволяющий вводить заместители в альфа положение этиленового фрагмента.[19]

Схема 17.

Реакция прохдит с хорошими выходами и может быть проведена стереоселективно, если использовасоть оптически активный алиламин 51. Единственным, но существенным минусом этойспо реакции является применение дорогостоящего катализатора.

Другие способы.

Существует ряд методов, в которых так же, как и в синтезе по Фишеру, образование пиррольного цикла и аминоэтильного фрагмента происходит одновременно. Флеминг и др. [20] разработали метод синтеза триптаминов 52 из диаминоспиртов 53 под действием аммиака в метаноле (схема 18). При этом диаминоспирты синтезировали из аминокетонов 54, которые легко получались присоединением диалкиламинов к арилвинилкетону 55 по Михаэлю.

Схема 18.

Стратегия синтеза триптаминов, предложенная Николау [21], заключается в последовательном превращении защищенных Boc-анилинов 56 в спирогетеро­циклы 57, а затем в о-замещенные анилины 58, циклизация которых в условиях кислотного катализа приводит к образованию триптаминов. 59 (Схема 19) Причем при использовнии трифторуксусной кислоты происходит снятие защитной группы, в то время как при использовании концентрированной соляной кислоты снятия Boc-группы не происходит.

Схема 19.

Однако вводить заместитель в боковую цепь триптамина с помощью этих методов представляется сложным, так как эти синтезы накладывают большие ограничения на исходные соединения.

Обсуждение результатов

Разработанная ранее в нашей лаборатории циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов 3 открывает путь к синтезу производных 2-(1H-индол-3-ил)этанаминов (триптаминов) 4 и 1,4,5,6-тетрагидропиридазинов 5, первые из которых обладают ярко выраженной биологической активностью (см. Схема 1). Механизм данной реакции включает раскрытие циклопропанового кольца галогенид-ионом, циклизацию в пирролин и сигматропную перегруппировку, аналогичную синтезу Фишера.

Данная работа посвящена исследованию данной перегруппировки в ряду замещенных в циклопропановом фрагменте гидразонов, генерируемых in situ из соответствующих кетонов и арилгидразина. В качестве модельного реагента был выбран 4-бромфенилгидразин, так как при его реакции с метилциклопропилкетоном (МЦК) триптамин образовывался с наибольшим выходом.

Синтез исходных α-β непредельныхкетонов 60осуществлялся путем альдольно-кротоновой конденсации ацетона 61 и замещенных бензальдегидов 62. (Схема 20)

Схема 20

Сначала нами был выбран метод, предполагающий использование небольшого количества щелочи (1,75 эквивалентов) и значительный избыток ацетона (10 эквивалентов). Однако скорость реакции существенно снижалась со временем и при использовании описанного протокола реакционная масса содержала значительные количества промежуточного продукта реакции, что осложняло выделение целевого кетона.Применение другого метода, предполагавшего значительное количество щелочи (12 эквивалентов) и всего 4 эквивалента ацетона позволило упростить процедуру выделения целевого кетона.

Циклопропанирование полученных α-β непредельныхкетонов 60 было осуществлено реакцией Кори – Чайковского действием иодида триметилсульфоксония в присутствии щелочи в диметилсульфоксиде. Реакции проходили с хорошими выходами. В чистом виде арилзамещенные циклопропилкетоны 63были выделены методом колоночной хроматографии.

Схема 22

Основной задачей при исследовании циклопропилиминиевой перегруппировки гидразонов замещенных циклопропилкетоновбыло определение направления реакции и подбор условий для ее региоселективного проведения. Раскрытие циклопропанового фрагмента гидразона, может проходить как по наиболее, так и по наименее замещенной связи, что может привести как к α- так и к β- замещенному этиленовому фрагметну тритапмина (Схема 23)

Схема 23

Для осуществления подбора условий в качестве модельного вещества, взаимодействующего с 4-бромфенилгидразином 64, был выбран 2-фенилциклопилэтанон По аналогии с незамещенными циклопропилкетонами перегруппировка была проведена при кипячении в спирте (4 мл на 0,6 ммоль кетона) в течении 16 часов. После проведения реакции, была проведена экстракция из воды хлороформом. Целевое вещество осталось в водном слое, так как гидрохлориды аминов растворимы в воде и плохо растворяются в хлороформе. Водная фракция была упарена и проанализирована методом спектроскопии ЯМР ¹H. Анализ спектра показал присутствие двух продуктов со спиновой системой, соответствующей 5-замещенному индолу с преобладанием одного из них.. Как было выявлено впоследствии, минормный продукт является результатом раскрытия циклопропилгидразона по наименее замещенной связи.

При смене растворителя на ацетонитрил и проведении реакции в таких же условиях (4 мл растворителя на 0.6 ммоль кетона, кипячение в течение 16 часов) реакция проходиит более селективно. Нерастворимый в ацетонитриле гидрохлорид триптамина выпадает в процессе реакции в виде осадка, что позволяет облегчить процесс выделения целевого продукта. Анализ этого осадка с помощью спектроскопии ЯМР ¹H показал, что побочный продукт образуется, но в значительно меньших количествах. Разбавление реакционной массы (8 мл ацетонитрила на 0.6 ммоль кетона) позволило избежать образование побочного продукта. Данные условия позволяют получать целевой триптамин без примеси побочных продуктов. Разделение и анализ фильтрата показал, что, как и ранее, помимо триптамина 65образуется арилзамещенный тетрагидропиридазин 66, причем тоже селективно.

При помощи спектроскопии ЯМР ¹H представляется сложным однозначно определить, при каком атоме углерода этиленового фрагмента находится заместитель, то есть по какой связи прошло раскрытие циклопропанового кольца. Но с использованием двумерной спектроскопии COSY установлено, что бензильный протон (4.2 м.д.) взаимодействует с протонами аммонийной группы (8.7 м.д.), на основании чего можно однозначно утверждать, что продуктом исследуемой перегруппировки является триптамин с заместителем в альфа положении этиленового фрагмента. Проведение реакций с большими загрузками и другими ароматическими заместителями в циклопропановом фрагмента кетона, также показало, что во всех случаях раскрытие циклопропанового фрагмента гидразона проходит по наиболее замещенной связи (Таблица 1).

Таблица 1.

R	Соединение 65	Соединение 66
H	61%	5%
Me	68%	9%
F	50%	19%

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометрах «Brüker AC-200» (200.13 и 50.3 МГц), «Bruker AC-300» (300 и 75.5 МГц соответственно) и «Bruker DRX-500» (500 МГц и 125.3 МГц соответственно) для растворов в CDCl₃, (CD₃)₂SO, содержащих 0.05% Me₄Si в качестве внутреннего стандарта; эксперименты COSY, NOESY и HMBC выполнены на спектрометрах «Bruker AVANCE II 300» и «Bruker DRX-500». Масс-спектры регистрировали на приборах «Finnigan MAT INCOS-50» (ЭУ, 70 эВ, прямой ввод) и «Finnigan LCQ» (ESI). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках Silicagel 60 («Merck»). Для препаративных разделений использовали хроматографию на колонке (силикагель 60, 0.040–0.063 мм, «Merck») при соотношении вещество–сорбент, равном ~1 : 100. В реакциях использовали стандартные продажные реактивы и химически чистые перегнанные растворители.

3.1. Синтнез α-β непредельных кетонов.

В плоскодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и содержащую 50мл 10% водного раствора NaOH (120 ммоль) прибавили арилальдегид 1 (10ммоль) и ацетон 2 (40ммоль). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре 3 часа, после чего продукт реакции 3 был экстрагирован из воды хлористым метиленом. Органический слой осушили сульфатом магния и упарили. Все три реакции проходили при загрузке в 5г и продукт в чистом виде выделялся кристаллизацией из системы петролейный эфир/ этилацетат 3:1.

4-Фенилбут -3-ен-2-он:Выход-81%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ = 2.17 (c, 3H), 6.30 (д, J = 12 Гц, 1H,), 7.09 (д, J = 12 Гц, 1H), 7.38–7.90 (м, 5H).

4-(4-Толил)бут -3-ен -2-он:Выход-85%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 7.89 (с, 2H), 7.58 (с, 3H), 6.69 (с, 1H), 2.37 (д, J =16.0 Гц, 6H).

4-(4-Фторфенил)бут-3-ен -2-он: Выход-67%Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 7.56 – 7.46 (м, 3H), 7.10 (т, J = 8.5 Гц, 2H), 6.65 (д, J = 16.3 Гц, 1H), 2.38 (с, 3H).