Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кис­лота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в ак­тивированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, прохо­дящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изо­цитрата, а,-кетоглютарата, сукцината, малата - непосредственных субст­ратов следующего этапа энергетического обмена - их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образую­щихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспече­ния клеток. Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот - это, прежде всего, F- и СI-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с обра­зованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и CI-ацетил-КоА вступают в метаболические пре­врашения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации обра­зуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цик­ла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-аuетату очень высока, к СI-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза ­около 0,1 мг/кг), токсичность СI-уксусной кислоты В 10-15 раз меньше. Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорга­нические соединения.

Фторорганические соединения.

Синтез фторорганических соединений явился в середине ХХ в. необходи­мым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладаген­тов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсич­ности. По данным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяю­щим их биологическую активность, является способность метаболизиро­вать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в) яду производных фторкарбоновых кислот [F(CH₂)n COOR] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метилеовых групп в молекуле. Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории ß-окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исход­ной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (п) - четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малоток­сичная 3-фторпропионовая кислота (LD₅o для мышей при внутрибрю­шинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот - [F(CH₂)n COOR] и фторированных спиртов - F(CH₂)n COH. Эти вещества также метабо­лизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в сере­дине ХХ в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились. Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соот­ветствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она силь­но ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнару­живается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода. Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichapeta/uт су­тosuт, D. veпeatuт и др. Несколько листьев этих растений достаточно дляприготовления снадобья, способного умертвить лошадь. Физико-химические свойства. Токсичность фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо раство­римое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных видов живых существ. Летальная доза для мышей составляет око­ло 0,6 мг/кг, для овец - 0,7 мг/кг, для лошадей - 1,0 мг/кг, собак - 0,1мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2-5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быст­ро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефаличе­ский барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Проявления интоксикации у грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколь­ко минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступает, нормализацию состояния отмечают уже через 20 мин после прекращения судорог. У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5-6 ч. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность созна­ния, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет со­знание, появляются приступы клоникотонических судорог. Смерть на­ступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интокси­кации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.