Органическая реакция и синтетический метод

Термину «синтетический метод» трудно дать строгое определение, но не трудно описать смысл этого понятия. Идеальный синтетический метод мо­жет быть уподоблен оператору в математике, «черному ящику» в кибернети­ке или преобразователю в радиотехнике — короче говоря, любой логической или технической структуре, которая безотказно производит над объектом некоторое однозначно определенное преобразование. Синтетический ме-'1од — некоторая более или менее стандартизированная последовательность операций, результатом которой является строго определенное преобразова­ние структуры исходных соединений независимо от частных особенностей строения последних. Внутри этого «черного ящика» обязательно присутству-тй*г одна или несколько реакций, определенный набор реагентов, растворите­лей и катализаторов, те или иные процедуры выделения и т. д. ?■ Разумеется, главный критерий ценности синтетического метода — это ха­рактер достигаемого с его помощью превращения. Это превращение должно 'быть целенаправленным и, как правило, вести от более доступных предшест­венников к менее доступным соединениям. Например, ароматические угле­водороды — в целом доступные соединения, получаемые в больших количе­ствах при переработке угля и нефти, и именно они используются в синтезе многих тысяч различных производных ароматического ряда. Основной реак­цией во многих из этих синтезов является электрофильное ароматическое за­мещение (см. выше, например, ионное бромирование толуола или ацетили­рование толуола по Фриделю—Крафтсу). Именно в силу этих причин реак­ции этого типа были исследованы подробнейшим образом и доведены до ■уровня синтетических методов почти 100%-ной надежности.

Ключевая реакция метода может предполагать использование нестабиль­ных реагентов или интермедиатов. Тем не менее, совокупность нескольких Элементарных реакций, если они увязываются в стройную последователь­ность, начинающуюся с подходящих исходных веществ, уже может соста­вить основу хорошего синтетического метода. Так, например, реакция маг-нийорганических соединений (реактивов Гриньяра) с диоксидом углерода (одна из многих реакций Гриньяра) представляет собой надежный путь син­теза карбоновых кислот. Однако реактивы Гриньяра могут быть не очень ус­тойчивыми, почти не подлежат хранению и лишь немногие из них являются коммерчески доступными. К счастью, их совершенно не обязательно гото­вить заранее, а можно получать непосредственно в реакционной колбе взаи­модействием магния с легкодоступными галогенопроизводными и исполь­зовать сразу же для реакции с СО₂. Поэтому последовательность трех реак­ций, показанных ниже, служит основой превосходного метода синтеза кар­боновых кислот из органических галогенидов, в результате которого угле­родная цепь удлиняется на один атом:

1. RHal + Mg → R-MgHal

2. R-MgHal + CO₂→ R-COOMgHal

3. R-COOMgHal + H₃O⁺ → R-COOH

Эта последовательность имеет практически универсальную примени­мость, и поэтому ее вполне правомерно представлять в терминах «черных ящиков» как результат применения оператора «Метод Гриньяра» к системе RHal:

RHal → [Метод Гриньяра] → R-COOH

Каким же требованиям должна отвечать органическая реакция, чтобы слу­жить основой хорошего синтетического метода? Прежде всего, эта реакция должна быть общей, что подразумевает, что в нее может вступать не одно ка­кое-то соединение и даже не группа родственных соединений, а большинст­во или — в пределе — все возможные соединения, содержащие определен­ный элемент структуры — функциональную группу, способную к данной ре­акции. Иными словами, общность предполагает слабую зависимость хода реакции по этой функции от конкретных особенностей строения остальной части молекулы. Именно общность данной реакции позволяет с уверенно­стью предсказывать ее результат в применении к новым еще не изученным соединениям, а это та ситуация, которая чаше всего возникает при планиро­вании и осуществлении многостадийных синтезов. Общность реакции позво­ляет нам пользоваться при ее схематическом описании символами типа R, ибо при этом делается молчаливое предположение о том, что содержание схемы не зависит от конкретной природы остатка, изображаемого таким символом.

Открытие новой реакции может явиться результатом счастливой находки или рационально направленного поиска, но так или иначе оно всегда перво­начально охватывает очень ограниченное число примеров. Поэтому для оценки действительного значения этого открытия всегда требуется оценить общность и границы применимости реакции на возможно более разнообраз­ном наборе примеров. Поясним сказанное на истории разработки такого хо­рошо известного метода построения циклических систем, каким является реакция Дильса—Альдера.

Z – электроноакцепторная группа Схема 2.7

Сущность этой реакции заключается в образовании производных циклогексена путем присоединения олефинов к сопряженным диенам (схема 2.7). Отдельные случаи такого циклоприсоединения, как, например, циклодимеризация изопрена, были обнаружены сравнительно давно, еще в начале XX в., но именно как изолированные, частные наблюдения, которые не привлекли особого внимания химиков. Подлинное открытие этой реакции со­стоялось лишь в 1928 г. благодаря фундаментальным исследованиям Дильса и Альдера [2а]. В этих работах самым обстоятельным образом были выясне­ны требования к диену и диенофилу (олефину), показана почти универсаль­ная применимость реакции в рамках соблюдения этих требований, установ­лены основные закономерности ее структурной и пространственной направ­ленности и найдены оптимальные условия проведения. Примечательным было то обстоятельство, что с самого начала своих исследований авторы осознавали огромный синтетический потенциал этой реакции, и все изуче­ние ее особенностей по сути дела было подчинено решению задачи разработ­ки на ее основе общего препаративного метода. В результате интенсивней­ших исследований в этой области не только удалось открыть по сути дела но-.вый класс органических реакций — реакции циклоприсоединения, но и со-.здать один из самых эффективных и безотказных методов органического «синтеза, что во многом предопределило успешное решения целого ряда задач полного синтеза сложнейших соединений. Эта работа по справедливости была увенчана в 1950 г. Нобелевской премией, а сам метод, что, может быть, еще более почетно, навсегда вошел в золотой фонд органической химии под названием «реакция Дильса—Альдера».

Вот еще пример несколько иного рода. Упомянутый выше синтез карбоновых кислот является лишь одним из серии мощных синтетических методов, основанных на реакции Гриньяра, открытой в конце XIX в. Критическим для успешного проведения этой реакции, как было изначально установлено Гриньяром, является использование диэтилового эфира как растворителя на стадии приготовления магнийорганических производных (реактивов Гриньяра). Об­ласть препаративного применения реакции Гриньяра оказалась чрезвычайно широкой, поскольку галогенопроизводные почти любых типов могли быть превращены в соответствующие магниевые производные. «Почти» относилось к одномуконкретному классу, а именно к винилгалогенидам, которые не удавалось превратить в реагенты Гриньяра в этих условиях, что существенно ограничивало область применения реакций всего этого класса. Решение — и необычно простое — было найдено Норманом [2Ь] в 1950 г., который показал, что превращение винилгалогенидов в соответствующие реагенты Гриньяра может ,быть осуществлено легко и эффективно, если в качестве среды для реакции ис­пользовать не диэгиловый эфир, а тетрагидрофуран. Благодаря этой, казалось бы не очень принципиальной, вариации в методике проведения реакции уда­лось сделать метод Гриньяра существенно более общим, распространив его применимость и на возможность переноса алкенильной группы.

Конечно, общность реакции в первую очередь определяется ее химизмом, т. е, природой происходящих превращений. Однако не так уж редки случаи, когда источником ограничений служат обстоятельства не фундаментально­го, а чисто технического характера. Очень нередки, к примеру, ограничения, накладываемые растворимостью компонентов реакционной системы. Ти­пичны в этом отношении затруднения, возникающие при необходимости провести реакцию не растворимою в воде органического вещества с вешествами неорганическими (например, солями), не растворимыми в обычных органических растворителях. Так, например, упоминавшееся выше окисле­ние перманганатом калия, как и ряд других сходных случаев окисления не­органическими окислителями, — это очень эффективные реакции, в прин­ципе применимые для широкого круга субстратов. Однако перманганат ка­лия практически нерастворим в большинстве органических растворителей, и поэтому в классических методиках требовалось проводить его реакции с во-донерастворимыми органическими соединениями в гетерогенной среде, т. е. в условиях, далеких от оптимальных. В 1960-х годах было найдено общее ре­шение этой и других сходных проблем, связанных с фазовой разобщенно­стью реагентов, о сути которого мы сейчас расскажем.

Зададимся вопросом, а почему, собственно говоря, перманганат калия растворим в воде, но совершенно нерастворим, например, в бензоле? При­чины этого различия хорошо известны: при растворении в воде энергетиче­ские затраты на разрушение кристаллической структуры КМnО₄ с лихвой перекрываются благодаря энергии сольватации ионов К⁺ и МnО₄^- полярны­ми молекулами воды, но ничего подобного не может происходить в среде такого малополярного растворителя, как бензол, поскольку молекулы по­следнего неспособны эффективно сольватировать ионы. Это противоречие удалось преодолеть, используя третий компонент — вешество, растворимое в бензоле и в то же время способное эффективно выполнять роль сольватной «шубы» для ионов.

Схема 2.8

Здесь речь идет о циклических полиэфирах 17 — краун-эфирах, откры­тых Педерсеном [2с] в 1960-х годах (см. разд. 4.2.2). Полость внутренней ча­сти молекулы 17 достаточна по размеру для того, чтобы там разместился ион калия, а наличие шести атомов кислорода обеспечивает возможность обра­зования прочной системы координационных связей, как это показано в структуре 18, вполне заменяющих гидратную оболочку (схема 2.8). Поэтому комплексы типа 18 уже достаточно хорошо растворимы в органических рас­творителях, в чем легко убедиться с помощью простого эксперимента: если взять двухфазную систему ярко-окрашенный водный раствор перманганата калия — бесцветный бензол и добавить в нее небольшое количество краун-эфира 17, то бензольный слой немедленно окрашивается в интенсивный малиновый цвет. Понятно, что в такой системе окисление органического вещества протекает несравненно эффективнее и неудивительно, что ис­пользование этого, казалось бы чисто технического, приема коренным об­разом изменило возможности синтетического применения окисления неор­ганическими солями в органической химии.

Тот же прием, называемый межфазным катализом (или катализом фазо­вого переноса), также эффективно используется для форсирования множества других реакций, требующих участия неорганических реагентов [2d]. По­мимо упомянутых краун-эфиров типа 17, существует еще ряд других типов соединений, также способных служить активными катализаторами фазового переноса (подробнее об этом см. разд. 4.2.2.).

Однако общность реакции — это, хотя и необходимая, но далеко не достаточная характеристика для оценки значимости реакции как синтетического метода. Классическая органическая химия, в том виде как она сложилась к 30—40 гг. XX в., насчитывала немало интереснейших и довольно общих реакций, которые при ближайшем рассмотрении оказывались совершенно неудовлетворительными как рабочие инструменты для синтеза.

В этом отношении показательным примером является реакция Вюрца, открытая еще на заре развития органической химии (1855 г.). Первоначальный вариант этой реакции состоял в обработке алкилиодидов R-I натрием, в результате чего с неплохим выходом получались алканы R—R в соответствии с общей схемой:

R-I + R-I + 2Na → R-R + 2NaI

По-видимому, это сочетание явилось первым примером органической реакции, приводящей к образованию новой углерод-углеродной связи, и синтетическая ценность его как метода могла показаться бесспорной. Дейст­вительно, во многих учебниках по органической химии, начиная с элемен­тарных курсов, и сейчас о реакции Вюрца говорится как о стандартном мето­де синтеза углеводородов. На практике же эта реакция применяется лишь при решении довольно узкого круга задач, в частности для синтеза циклических производных (подробнее об этом см. разд. 2.6.2.1.). Основная причина подобной «непопулярности» состоит в том, что в своем классическом вари­анте сочетание по Вюрцу оказывается не очень эффективным как препаративный метод, если его попытаться применить для сочетания двух разных ал­килиодидов, R¹—I и R²—I. Конечно, при этом будет образовываться требуе­мый продукт R¹-R², но лишь в смеси с продуктами симметричного сочетания R¹—R¹ и R²—R². К тому же металлический натрий, применяемый в этой реакции в качестве конденсирующего реагента, настолько активен, что практически невозможно проводить эту конденсацию в тех случаях, когда субстрат содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. В Дальнейшем мы покажем, каким именно образом удалось избавиться от ука­занных осложнений, а пока ограничимся только простой констатацией того факта, что именно неизбирательность протекания реакции являлась на про­тяжении многих десятилетий главным препятствием для широкого исполь­зования классической реакции Вюрца как метода в органическом синтезе.

Итак, как мы убедились, однозначность протекания реакции, ее «чисто­та», является еще одним и важнейшим критерием для оценки препаративной ее ценности. Этот важнейший момент заслуживает дополнительного обсуж­дения, снова на материале классической органической химии.

Схема 2.9

Способность алкенов присоединять такие реагенты, как вода, бром, орга­нические и неорганические кислоты, спирты и т. п., давая при этом соответ­ствующие аддукты (схема 2.9), была известна уже на раннем этапе развития органической химии.

Однако лишь немногие из показанных реакций оказались пригодными в классическом варианте их проведения в качестве методов синтеза целевых соединений, и здесь основным ограничивающим обстоятельством также явилась недостаточная чистота реакции. Действительно, даже в простейшем случае, например, гидратации этилена в присутствии серной кислоты, мо­жет образоваться помимо целевого продукта, этилового спирта, также диэтиловый эфир, диэтилсульфат и еще ряд продуктов (схема 2.10), и только при тщательной оптимизации условий реакции (кислотности среды, температу­ры, скорости подачи этилена, удаления продукта реакции и т. п.) можно обеспечить преимущественное образования одного из этих продуктов. Еще хуже обстоит дело в случае более сложных алкенов, так как при этом ход фор­мально столь же простых реакций дополнительно осложняется возможно­стью образования продуктов присоединения как по правилу Марковникова (М-аддукт), так и против правила Марковникова (аМ-аддукт).

Конечно, в литературе можно найти немало примеров получения тех или ййыхсоединений из показанных на схеме 2.10 типов, но в большинстве этих случаев (за исключением, пожалуй, бромирования) требовалась детальная Отработка процедуры для каждого конкретного случая, и можно было лишь с d*teHb большой осторожностью говорить о применимости этой методики для субстратов более сложного строения.

Поэтому для того, чтобы стало возможным реальное синтетическое ис­пользование этих реакций, требовалось либо кардинально изменить условия проведения, либо разработать эквивалентные по результату синтетиче­ские последовательности, основанные на реагентах иной химической природы. Скажем, адекватной заменой кислотно-катализируемого присое­динения воды или спиртов к алкенам в настоящее время является связка двух действительно общих и чисто протекающих (с исключительным образовани­ем М-аддуктов!) реакций, а именно сольвомеркурирования и восстановле­ния (см. схему 2.10).

Схема 2.10

Конечно, внешне эта последовательность может пока­заться проигрышной по сравнению с прямым присоединением воды или спиртов, но ее отличительная особенность состоит в том, что эта методика применима практически для субстратов любого строения, что многократно подтверждено ее широким использованием в синтезе самых различных сое­динений.

Для чистого присоединения элементов бромноватистой кислоты (Вг⁺ и НО^-) не потребовалось столь радикальной замены — в современном вариан­те достаточно гладкое образование соответствующих бромгидриноз может быть достигнуто при использовании N-бромсукцинимида (19) (как источни­ка Вг⁺) в водной среде.

Итак, мы могли убедиться, что между реакциями, характеризующими свойства двойной связи как функциональной группы, и синтетическими ме­тодами, реализующими эти возможности, может действительно лежать «ди­станция огромного размера».

Несколько неопределенное понятие «чистоты», которым мы выше поль­зовались, на самом деле представляет собой суммарную характеристику ряда независимых особенностей химического превращения. Среди них основны­ми являются селективность реакции (этому важному аспекту далее будет посвящен разд. 2.4), отсутствие побочных реакций превращаемой функцио­нальной группы и возможность проведения реакции в мягких условиях, которые исключают осложнения, связанные с наличием других функцио­нальных групп в субстрате или лабильностью продукта реакции. Именно необходимость выполнения этих условий и является причиной того, что пре­вращение, казалось бы, хорошо известной реакции в надежный синтетиче­ский метод обычно достигается ценой кропотливых и долгих поисков. Подо­бная работа может быть лишена внешних атрибутов новаторского творчест­ва, однако в действительности только благодаря таким разработкам достига­ется реальное обогащение тактического арсенала органического синтеза. Поэтому справедливо считается, что заслуги создателей новых методов на основе даже известных реакций вполне соизмеримы с заслугами первоотк­рывателей этих реакций.

Ранее мы уже говорили о реакции Вюрца как потенциально полезном, но мало практичном (в классическом варианте!) методе создания связи С-С. Дей­ствительно, отмеченные выше ограничения области применения этого метода сохраняли свою силу на протяжении более чем ста лет после открытия базовой реакции. Однако в 60-х годах XX в. удалось разработать подходы, позволившие практически устранить недостатки, казалось бы, органически присущие соче­танию по схеме Вюрца. Посмотрим теперь, как же проходила эта разработка.

Первые попытки улучшить препаративную сторону реакции Вюрца ба­зировались на расчленении суммарной реакции образования продукта соче­тания на две, отдельно проводимые, стадии, а именно: превращение одного из галогенопроизводных в натрийорганическое соединение (стадия 1) и вза­имодействие последнего со вторым компонентом (стадия 2, схема 2.11). Од­нако натрийорганические производные недостаточно устойчивы, и, кроме того, уже в момент своего образования они способны реагировать с исход­ным алкилгалогенидом, давая нежелательный продукт симметричного со­четания.

Схема 2.11

Ситуацию удалось несколько улучшить при использовании магнийорганическихреагентов, но здесь на первый план выходит осложнение (общее и i ^ГдляNa- и для Mg-органических соединений) — возможность трансметаллирования,как это показано на схеме 2.11.

Поэтому настоящее решение проблемы создания работоспособного син-i 'тспсческого метода стало возможным лишь после введения в обиход нового поколения металлоорганических реагентов, а именно купратных реагентов — магний- или литийорганических соединений, модифицированных солями меди. Далее мы неоднократно будем встречаться с этими реагентами, а ' шока отметим, что их способность к трансметаллированию резко понижена, в силу чего достигается практически полная однозначность их взаимодействия с алкигалогенидами с образованием желаемого продукта сочетания R¹—R². К тому же купратные реагенты способны алкилироваться не только алкилгалогенидами, но и сложными эфирами спиртов (ацетатами, тозилата-ми), что, конечно, существенно расширяет возможности выбора реагентов, участников сочетания. Наконец, в отличие от соответствующих магний- или литийорганических соединений, купратные реагенты инертны по отноше­нию к таким группам, как кетонная, что позволяет без осложнений реализо­вать сочетание по формальной схеме реакции Вюрца даже при наличии в субстратах такого рода рсакционноспособных функций, что было просто не­достижимо в классическом варианте реакции. Поэтому неудивительно, что стадию образования связи С—Сс использованием этого подхода можно встретить в синтезах самых разнообразных соединений.

Наконец, нужно подчеркнуть значение еще одного требования к хорошему синтетическому методу — глубокое понимание механизма базовой реакции. Подобное понимание, включающее надежное знание о природе элементар­ных стадий и интермедиатах, создает прочную теоретическую основу для уве­ренного предсказания результатов реакции в применении к новым субстратам и позволяет в случае необходимости направленным образом изменять пара­метры реакции с тем, чтобы добиться нужного результата. В этой связи стоит отметить, что именно глубокое изучение механизма реакции и послужило ос­новой для успешной разработки современного варианта реализации сочета­ния, эквивалентного по результату формальной схеме синтеза Вюрца.

Выразительнейший пример, иллюстрирующий исключительную важ­ность теоретических исследований для создания новых методов, можно най­ти в истории проблемы перициклических реакций*.

Схема 2.12

К реакциям этого класса, помимо уже рассмотренной выше реакции Дильса—Альдера ([4 + 2|-циклоприсоединение), относятся также реакции, описываемые формальной схемой циклодимеризации алкенов ([2 + 2]-цик-лоприсоединение, схема 2.12). С давних пор было известно множество раз­розненных и не поддающихся рациональной трактовке случаев образования циклобутановых производных, протекающая только при нагревании или только при облучении, проявляющих различную чувствительность к вариациям структуры исходных веществ и подчас резко различных fci, йЬсгереохимическому результату.

На протяжении довольно длительного времени подобные реакции даже в серьезных монографиях рассматривались как «реакции без механизма» (no-mechanism reactions), т.е как процессы, для которых принципиально невоз­можно написать единый корректный механизм. Понятно, что подобная необъяснимость хода и непредсказуемость результатов делали почти невоз-fi ножным использование превращений этого типа для целей направленного ■\ ринтеза. Эта ситуация кардинально изменилась в начале 1960-х годов, когда t Р. Вудвордом и Р. Хоффманом была создана теория перициклических реак-> рий, которая позволила обобщить и интерпретировать с единой точки зре-f\ rim многочисленный и разнородный экспериментальный материал [2а]. Не Лсаясь основного содержания теории Вудворда—Хоффмана (соответствую-щкй материал можно найти в любом современном учебнике по органиче-dfflt химии), отметим, что в этой теории выделяется два крайних типа Механизмов циклоприсоединения: один для реакций, инициируемых терми-Й, т. е. не требующих ни катализаторов, ни облучения (такова, напри-р, реакция Дильса—Альдера), и другой для реакций, инициируемых облу-чйгием. В превращениях первого типа реагирующие соединения находятся в основном состоянии, в то время как реакции второго типа осуществимы ffitin, в возбужденном состоянии. Каждый из этих типов реакций характерен сЬоими особенностями стереохимии и осуществим лишь для субстратов со-ВЙршенно определенного типа строения. В применении к циклодимериза-iflfat алкенов, показанной на схеме 2.12, теоретический анализ показал, что фотохимическая реакция относится к категории перициклических реакций [2 + 2]-циклоприсоединения, в то время как термическая циклизация проте-*ает по совершенно иному, чаще всего ступенчатому механизму. Эти пред­ставления позволили с единой точки зрения рассмотреть и обобщить уже на­копленный, подчас очень противоречивый экспериментальный материал (так сказать, «навести порядок в хозяйстве») и четко определить особенности Направленности, оптимальные условия и области применимости обеих реак­ций. Именно благодаря достигнутому глубокому пониманию механизма уда-Лось разработать серию методов, превративших циклодимеризацию алкенов в один из наиболее надежных и мощных инструментов современного орга­нического синтеза, уникальный синтетический потенциал которого сделали возможным построение множества полициклических соединений с самым причудливым углеродным скелетом (подробнее об этом см. разд. 2.6.3).

В заключение этого раздела нам бы хотелось еще раз обратить внимание читателя на следующее обстоятельство: ни один даже самый изощренный со­временный метод не может являться универсальным, так сказать, абсолют­ным методом решения данной тактической задачи. Любой метод ограничен по своей применимости и не только спецификой конкретной структуры суб­страта, но также и тем, что необходимые для его использования условия могут инициировать протекание разного рода побочных превращений как исходных реагентов, так и конечных продуктов. Именно в силу этих обстоятельств на самом деле необходима кажущаяся бесконечной работа по созда­нию новых и модификации старых методов проведения даже хорошо изучен­ных реакций.

Рассмотрим теперь более конкретно основные синтетические методы, и прежде всего методы построения углеродного скелета молекул.