Сульфирование триоксидом серы и его растворами в инертных растворителях
Стандартные методы сульфирования часто оказываются непригодными для введения сульфогруппы в молекулу лекарственного вещества. Это связано либо с химической лабильностью субстрата и его деструкцией под действием серной кислоты (фуран, тиофен, пиррол, индол и т.п.; углеводы, стероиды, и т.д. и т.п.), либо с сильной дезактивацией субстрата в кислой среде (амины, азолы, пиридины, пиримидины и т.п.).
Сульфирование неводными растворами серного ангидрида является наиболее универсальным и перспективным методом сульфирования. Этот метод позволяет создать практически безотходную технологию, чего нельзя сказать о других методах введения сульфогруппы. В зависимости от природы взятого растворителя SO3 может находиться либо в свободном состоянии, либо образовывать комплексное соединение с определенной и зависящей от природы лиганда степенью переноса заряда (а значит и активностью). Таким образом, варьируя растворитель (или состав смеси растворителей) и его концентрацию, можно менять сульфирующую активность взятого SO3 и осуществлять высокоселективное сульфирование самых различных субстратов - от очень активных (например, фурана, тиофена, пиррола и т.п.) до относительно инертных (например, азолов).
Серный ангидрид (триоксид серы) является очень энергичным сульфирующим агентом, пригодным для сульфирования малоактивных соединений.
Молекула SO3 существует в виде мономерной, тримерной и полимерной форм:
С большей частью электронодонорных растворителей (эфиры, амины, алкилфосфаты и др.) триоксид серы образует комплексы с переносом заряда (КПЗ), которые также являются сульфирующими агентами (см. 3.5.).
Активность серного ангидрида зависит от полярности среды, которая влияет на поляризацию молекулы триоксида серы и величину +d заряда на атоме серы:
Полярность среды влияет также и на механизм реакции. В полярных средах (например, жидком SO2, 1-фтор-2-хлорэтане) механизм сульфирования принципиально не отличается от рассмотренного выше. В неполярных инертных средах (1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтан, метиленхлорид) сульфирование проходит по пиросульфатному механизму,
Серный ангидрид может поступать на предприятие в жидком стабилизированном виде в баллонах под давлением либо получаться непосредственно на предприятии обжигом пирита и последующим каталитическим окислением SO2 в SO3. Последний способ практикуется на производствах большой мощности, например, на заводах по синтезу поверхностно-активных веществ (ПАВ) сульфированием (сульфатированием) первичных спиртов, олефинов, алкилбензолов и т.п.
При отсутствии стабилизированного серного ангидрида и малом тоннаже продукции, что имеет место в химико-фармацевтических производствах, триоксид серы получают десорбцией его из высокопроцентного олеума при нагревании. Остающаяся после десорбции серного ангидрида 100%-ная серная кислота может быть использована в других производствах.
Перспективным является использование растворов серного ангидрида в сернистом ангидриде. Сульфирование ведут в жидком сернистом ангидриде при температуре его кипения (-10°С). Отвод тепла осуществляется за счёт испарения растворителя. Ароматические соединения, как правило, хорошо растворяются в диоксиде серы, а потому реакция протекает в гомогенной среде. Избыток серного ангидрида составляет обычно не более 5%.
Другим способом является использование растворов SO3 в неводных инертных растворителях - дихлорэтане или метиленхлориде. Использование этого метода позволило, например, почти вдвое увеличить выход a-нафталинсульфокислоты и 1,5-нафталиндисульфокислоты, используемой в синтезе диазолина:
Сульфирование аминов неводными растворами серного ангидрида является наиболее перспективным методом введения сульфогруппы в молекулу ряда биологически активных аминов, используемых при синтезе лекарственных субстанций, так как процесс в этом случае может быть проведён без деструкции субстрата вследствие высокой температуры и кислотности среды.