Болезни с нетрадиционным наследованием. Митохондриальные болезни. Наследованием невропатии Лебера

В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии большого числа отклонений от менделеевских типов наследования. В частности, доказано, что имеется группа наследственных заболеваний, причина которых лежит в неблагополучии наследственного аппарата половой клетки или поломок в периоде зиготообразования. Эти нарушения не подчиняется законам Менделя. К заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций, а также болезни, вызванные нарушением эпигенетической регуляции генной экспрессии.

Митохондриальные заболевания — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Основным биохимическим признаком митохондриальной патологии является развитие лактат-ацидоза, обычно выявляется гиперлактатацидемия в сочетании с гиперпируватацидемией.

Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной кислот в цереброспинальной жидкости.

Такие заболевания, как, например, наследственная дистрофия зрительного нерва (нейропатия Лебера), передаются по наследству только по материнской линии, однако связаны не с повреждением генетической информации Х-хромосомы, а с мутациями генов митохондрий. Митохондрии передаются потомкам с яйцеклеткой, поэтому их дефекты наследуются только по материнской линии

Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON) является двухсторонней, часто последовательной, под острой оптической нейропатией, при которой первично поражается центральное зрение. Соотношение полов пораженных м : ж = 5:1, средний возраст манифестации - от 23 до 26 лет (самое раннее начало в 4 года и самое позднее - в 86 лет). Наиболее часто встречается у жителей Северной Европы или японцев.

Острота зрения варьирует, но обычно снижается до 20/200 или более. Цветовое зрение снижается значительно, характерна центроцекальная скотома. При прогрессировании LHON выявляется неспецифическая атрофия зрительного нерва с аномальными папилломакулярными нервными волокнами и обеднением сосудами.

Проведение дополнительных исследований нецелесообразно: ЭЭГ, спинномозговая пункция и КТ мозга непоказательны. При МРТ могут выявляться неспецифические повреждения зрительного нерва. При ЭКГ обнаруживаются нарушения проведения (удлинение интервала РR, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта). Заболевание, как правило, протекает изолированно, но в некоторых родословных у больных описаны скелетные и неврологические симптомы. Молекулярно-генетическое исследование необходимо для подтверждения диагноза.

В 95% случаев в матричной ДНК выявляются три мутации в 11778, 3460 и 14484 положениях.

Восстановление зрения вариабельно и зависит от выявленной мутации. Наилучший прогноз характерен для 14484 мутации (50% больных), улучшение зрения отмечается менее чем у 5% больных с 11778 мутацией, а частота выздоровления у больных с 15275 мутацией составляет 25% . Больные моложе 15 лет имеют лучший прогноз независимо от типа мутации. Эффективного лечения этого заболевания не существует.

Генетический полиморфизм человечества: масштабы, факторы формирования. Медико-биологические и социальные аспекты генетического многообразия человечества. Генетический и мутационный груз и их биологическая сущность.

Генетическое разнообразие представляет собой важный компонент генетической характеристики популяции, группы популяций или вида. Генетическое разнообразие, в зависимости от выбора рассматриваемых генетических маркеров, характеризуется несколькими измеряемыми параметрами:

Средняя гетерозиготность.

Число аллелей на локус.

Генетическое расстояние (для оценки межпопуляционного генетического разнообразия).

Полиморфизм бывает:

- генный;

- хромосомный;

- переходный;

- сбалансированный.

Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.

Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.

Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.

Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом.

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.

Существует 3 типа генетического груза.

Мутационный.

Сегрегационный.

Субституционный.

Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.

Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.

Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.

генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.

Биологическое разнообразие вида есть результат его биологической эволюции и адаптации к условиям среды. Это в полной мере может быть отнесено и к человеческому виду. Расовые биологические различия, сформировавшиеся, очевидно, на базе общих механизмов внутривидовой эволюции, и связанные с географической, а не социально-заданной изоляцией человеческих групп, имеют очевидное адаптивное, приспособительное значение. Наиболее яркий и очевидный пример – это пигментация кожи, которая защищает негров от избыточного ультрафиолета, а европеоидам, живущим в условиях его дефицита, не препятствующая использовать его для синтеза витамина Д. При этом наряду с очевидными и ярковыраженными адаптивными расовыми признаками имеются и признаки, либо нейтральные в плане адаптации, либо те, адаптивное значение которых не ясно.

Филипп Раштон настаивает на важной роли сходных генов при выборе друга, супруга, партнера, (социальный аспект) более того, считает его одним из основных механизмов формирования этносов (племен, наций и др.)

Наши рекомендации