Характеристика методов пренатальной диагностики. Критерии определения типа наследования генеалогическим методом. Биохимические методы. Понятие о скрининг - программах

Пренатальная диагностика — дородовая диагностика, с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 90 % плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); трисомии 18 (известной как синдром Эдвардса) около 97 %, более 40 % нарушений развития сердца и др. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребенка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребенка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности.
К пренатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола ребенка.
Методы пренатальной диагностики
Анализ родословной родителей
Генетический анализ для родителей
Инвазивные (разрушающие) методы пренатальной диагностики
Биопсия хориона
Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона)
Амниоцентез
Кордоцентез
Неинвазивные (неразрушающие) методы пренатальной диагностики
Ультразвуковой скрининг плода, оболочек и плаценты
Сортинг фетальных клеток

Родословная карта является средством в генеалогическом методе исследования наследственности.

Суть этого метода состоит в том, чтобы выяснить родственные связи и проследить наличие нормального или патологического признака среди близких и дальних родственников в этой семье. После сбора всех необходимых данных составляется родословная карта, отражающая все собранные сведения.

С самых ранних сроков беременности фето-плацентарный комплекс (ФПК) начинает вырабатывать специфические для беременности вещества, в основном белки, которые попадают в кровь матери. При наличии у плода пороков развития, хромосомных аберраций, содержание белков существенно изменяется, что позволяет использовать эти вещества в качестве маркеров различных патологических состояний плода. С развитием ультразвуковой диагностики значение биохимического скрининга для выявления ВПР плода существенно уменьшилось.
Альфафетопротеин (АФП)
Является белком, специфическим для плода. Его продукция начинается в синцитиотрофобласте и желточном мешке, а с 11-12 недель источником секреции становится печень плода. В АЖ АФП попадает через почки плода, в кровь матери – путём плацентарной диффузии (94%) или трансмембранозного транспорта из АЖ (6%).
В разных лабораториях, в связи с использованием разного оборудования и реактивов имеются существенные различия в количественных показателях содержания АФП в сыворотке крови матери. Поэтому с 1977 г. уровень содержания АФП рекомендовано измерять по унифицированной системе в единицах МоМ (multiples of median, или кратное среднему значению при нормальной беременности).
Концентрация АФП повышается как при открытых дефектах нервной трубки, так и при тератомах, кистозно-аденоматозном пороке развития легких, омфалоцеле, гастрошизисе, агенезии почек, обструктивных поражениях мочевыводящего тракта, атрезии 12-ти перстной кишки, диафрагмальной грыже и других пороках развития.
Повышение концентрации АФП при отсутствии ВПР указывает на повышенный риск осложнений беременности: недонашивания, преэклампсии, задержки роста или гибели плода, отслойки плаценты. Риск повышается с 19% при концентрации 2,5-2,9 МоМ до 67% при концентрации более 6 МоМ.
При нормальной беременности во II триместре концентрация АФП изменяется с увеличением срока: от 15 до 20 недель уровень АФП увеличивается линейно на 15% еженедельно, в среднем с 25 до 52 МЕ/мл. Оптимальным сроком для определения уровня АФП считается 15-22 недели.
На уровень АФП оказывают существенное влияние:
-масса тела матери (зависимость - обратная);
-количество плодов;
-некоторые соматические заболевания матери: при сахарном диабете значения АФП ниже нормы на 20%;
-расовая принадлежность: повышение на 10-15% у черной и жёлтой расы;
-ВЗРП, маловодие;
-наличие ХА у плода: достоверное снижение уровня АФП у матерей с плодом, имеющим синдром Дауна (СД).
Принципиально важно:
-определять собственные нормативы для каждого биохимического маркера в зависимости от срока беременности;
-определения маркеров в МоМ;
-медиана для здоровых плодов - 1 МоМ, для плодов с СД - 0,75 МоМ;
-в каждом случае необходим расчет индивидуального риска;
-определение только АФП как метода скрининга не рентабельно, так как около 55 % беременных с его патологическими уровнями рожают здоровых новорожденных, но подвергаются дополнительным исследованиям (УЗИ, амниоцен­тез).
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
Гликопротеин, который продуцируется синцитиотрофобластом и попадает в материнский кровоток вскоре после имплантации плодного яйца в стенку матки. В сыворотке крови матери обнаруживаются несколько фракций ХГЧ: биологически активная форма ХГЧ, неактивная форма, свободные и связанные a и b - фракции. В моче выявляется метаболит b-фракции.
При нормальной беременности с увеличением ее срока значения ХГЧ уменьшаются резко и нелинейно: с 30 до 18 МЕ/мл.
На синтез и секрецию ХГЧ во время беременности влияют многочисленные факторы: гонадотропин-релизинг гормон, эстрадиол, эпидермальный фактор роста, активин стимулируют выработку ХГЧ, а прогестерон подавляет его секрецию.
Имеются сообщения о значительном (двукратном и более) повышении уровня ХГЧ в сыворотке крови матери при трисомии 21 у плода.
Неконьюгированный эстриол (НЭ)
При нормальной беременности содержание НЭ в крови матери зависит от её срока и линейно возрастает в среднем с 0,6 до 2,0 нг/мл или на 20-25% еженедельно в интервале 15-22 недель.
Существенное отрицательное влияние на содержание НЭ в крови оказывает курение: уровень НЭ на 15% ниже нормы. Возраст и масса тела беременной не влияют на уровень НЭ в крови.
Доказана тесная связь между уровнем НЭ в крови матери и СД у плода: медиана для плодов с СД составила 0,75 МоМ, что достоверно отличается от медианы здоровых плодов-1,0 МоМ.
Биохимический скрининг на синдром Дауна
Достоверное снижение АФП отмечено в 20% беременностей с СД при 5% ложноположительных результатов.
Существенное повышение уровня ХГЧ, в два и более раз, регистрируется в 35-40% случаев СД.
Чувствительность теста на СД с использованием НЭ составила 35%.
В практической медицине для скрининга на СД рекомендуется использовать сочетание АФП и ХГЧ (двойной тест): чувствительность двойного теста с учетом возраста матери варьирует в пределах 56-70% при 5% ложноположительных результатов.
При комбинации АФП, ХГЧ и НЭ (тройной тест) с учётом возраста матери чувствительность теста в отношении СД повышается до 60 - 70% при 5% ложноположительных результатов.
Новые биохимические маркеры СД
РАРР-А (плазменный протеин А, связанный с беременностью) - это гликопротеин большой молекулярной массы. Вырабатывается синцитиотрофобластом и появляется в крови матери с 5 недель беременности. С увеличением срока беременности концентрация РАРР-А в норме постоянно повышается. При различных патологических состояниях (неразвивающаяся беременность, патология хромосом, в том числе СД) содержание РАРР-А в крови матери существенно уменьшается. Наибольшие изменения уровней этого маркера как в норме,
так и при патологии плода отмечены в I триместре беременности.
SP 1 - специфический для беременности гликопротеин, который продуцируется синцитиотрофобластом и его производными. В крови матери регистрируется уже с 7-го дня после овуляции. При физиологической беременности до 35 недель его концентрация растет, а затем остается постоянной. При СД в I триместре отмечается снижение концентрации SP1 в крови матери, а во II триместре его уровень превышает нормативные значения. Разница в медианах для здоровых плодов и плодов с СД невелика: 1,0 и 1,28 МоМ, что ограничивает его использование для скрининга на СД.
Ингибин А - гликопротеин, характеризующийся способностью подавлять секрецию фолликулостимулирующего гормона. Уровень ингибина А при нормальной беременности с ростом срока беременности понижается, а при наличии СД повышается. Медиана ингибина А для плодов с СД в I триместре составляет 1,41 МоМ, во II триместре - 1,85 МоМ.
SOD (дисмутазы супероксид) относится к семейству металлопротеинов. Ген SOD расположен в длинном плече 21-й хромосомы. Установлено, что активность SOD в материнской сыворотке при СД выше, чем в контрольной группе (3,12+0,73 и 2,2 +0,7 мл). Метод определения SOD не используется в качестве единственного теста на СД ввиду своей низкой чувствительности.
Гипергликозилат ХГЧ - одна из фракций ХГЧ, на долю, которой приходится около 3% от всех молекул ХГЧ. Он является продуктом клеток цитотрофобласта и может определяться в крови и моче беременных. Определение гипергликозилата в крови матери позволяет выявить 60% плодов с СД, что сравнимо с эффективностью стандартного тройного теста.
Протеин S100 - это белок с низкой молекулярной массой, который присутствует во многих тканях организма. Генетический код этого белка зарегистрирован в длинном плече 21-й хромосомы в области 22.2-22.3, которая отвечает за фенотипические проявления СД. При СД концентрация S100 в крови плода резко возрастает.
Однако S100 не проходит плацентарный барьер, что не позволяет его использовать в качестве маркера СД.
Следует отметить:
1.Эффективность раннего биохимического скрининга по 4 маркерам (АФП, ХГЧ, НЭ, РАРР-А) без УЗИ ниже, чем ультразвукового скрининга по ТВП в ранние сроки беременности: 70,1 и 72,7% соответственно.
2.Наибольшую чувствительность (88,3%) имеет метод, сочетающий скрининг по ТВП с тремя биохимическими маркерами: свободный b- ХГЧ, НЭ, РАРР-А.
3.Лучшим по соотношению цена/качество является сочетание оценки ТВП с определением РАРР-А (чувствительность 81,2%) или ТВП с определением РАРР-А и свободного b-ХГЧ (чувствительность 86,4%).
Синдромы Эдвардса и Патау - наиболее распространенные трисомии после синдрома Дауна:
-В I триместре беременности характерно снижение уровня свободного b-ХГЧ, РАРР-А и ингибина А.
-При этом концентрация РАРР-А снижается в большей степени, чем b-ХГЧ и эстриола.
-В I триместре беременности определением уровней b-ХГЧ и РАРР-А в сочетании с оценкой ТВП можно выявить 84-90% случаев трисомии 13 (Патау) при 0,1-0,5% ложноположительных результатов, и от 58 до 89% трисомии 18 (Эдвардса).
-При трисомии 18 снижаются все показатели “тройного” теста: АФП – 0,6 МоМ, НЭ – 0,5 МоМ,
ХГЧ – 0,3 МоМ. Точность теста составляет 80%, при 0,5% ложно-положительных результатов.
При синдроме Тернера в ранние сроки беременности уровень b-ХГЧ не изменяется, а концентрация РАРР-А и ингибина А снижается. Для синдрома Тернера чувствительность теста в сочетании с оценкой ТВП составляет около 90%.
Общий вывод: эффективность пренатального обследования для выявления ХА значительно возрастает при совокупной оценке биохимичских маркеров с данными УЗИ, наиболее чувствительным из которых является измерение толщины воротникового пространства в сроки 10-14 недель.



Наши рекомендации