Виды побочного действия лекарств

Лекарственные средства, кроме основного действия, ради которого их применяют, могут оказывать нежелательное влияние на организм, которое принято называть побочным. Побочные реакции в той или иной степени могут проявляться при приеме большинства лекарственных средств.

В фармакотерапии проблема побочного действия лекарственных веществ является наиболее актуальной. Предложено много классификаций побочного действия лекарственных веществ, но все они недостаточно совершенны.

Так, А. Н. Кудрин (1977) отрицательные реакции организма на принимаемые лекарственные средства разделяет на местное отрицательное действие, рефлекторное, побочное, токсическое, привыкание (толерантность), наркоманию (лекарственная зависимость), дисбактериоз, тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие. Кроме того, он выделяет индивидуальную несовместимость организма с лекарственными препаратами, которую, в свою очередь, подразделяет на идиосинкразию и лекарственную аллергию.

Е. М. Тареев (1968) предложил классифицировать побочные действия с учетом этиологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома. Все лекарственные осложнения он подразделяет на токсическое, специфическое, неспецифическое, тератогенное и мутагенное побочное действие.

Из предлагаемых классификаций более полной является следующая:

· побочные действия, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств;

· побочные действия неаллергического характера, связанные с фармакологическими свойствами лекарств и их вторичными эффектами;

· побочные действия аллергического характера, связанные с индивидуальными особенностями организма;

· побочные действия, наблюдаемые после отмены длительно применяемого препарата.

Побочное действие лекарства вследствие повышении его количества в организме довольно часто проявляется при абсолютной или относительной передозировке, кумуляции, ослаблении процессов инактивации, различной видовой и возрастной чувствительности и др. Проявления токсического действия могут быть разнообразными и затрагивать как органы, так и системы организма.

Абсолютная передозировка лекарств встречается редко и зависит главным образом от компетенции ветеринарного врача, когда он неудачно выбирал дозу, лекарственную форму, не выдерживал интервалы между введениями, применял несовместимые в комбинации лекарства, не учитывал возраст, пол и видовую чувствительность организма к данному препарату. Например, в больших дозах натрия хлорид нарушает пищеварение и ряд биохимических процессов и организме. Абсолютная передозировка особенно опасна при назначении ядовитых и сильнодействующих веществ большому количеству животных.

Относительная передозировка при назначении препарата в терапевтических дозах возможна при понижении дезинтоксикационной функции печени или почечной недостаточности. Например, при назначении сульфаниламидов животным с недостаточностью функции почек возникают токсические явления.

Относительная передозировка также возможна применении лекарственных средств, способных кумулировать. При одновременном назначении двух и более лекарственных веществ в терапевтических дозах возможно проявление токсического действия при развитии синергидного эффекта. Например, гидрокортизон усиливает действие адреналина на сосуды и при сочетанном их применении дозы следует уменьшать.

Нередко причиной появления токсических явлений являются видовая чувствительность к лекарственным веществам и возраст животных.

Видовая чувствительность установлена у взрослого крупного рогатого скота к соединениям свинца, ртути и другим металлам; у свиней и собак — к поваренной соли; у лошадей — к гексахлорциклогексану. Видовая чувствительность животных к токсическим дозам севина проявляется в следующем порядке: крупный рогатый скот > овцы > свиньи > кролики > куры.

Возрастная чувствительность установлена: у телят к нитрофуранам, гентамицину; у птиц к прамину. Например, цыплята переносят прамин хорошо, а куры часто погибают даже от лечебных доз. У телят при внутривенном введении гентамицина возможен анафилактический шок.

Очень чувствительны к лекарствам растущие животные. Для них смертельные дозы многих веществ, по данным И. Е. Мозгова (1987), в 4-15 раз меньше, чем у взрослых. В проявлении побочного токсического действия лекарств значительную роль играют форма применения и их агрегатное состояние (водный или масляный раствор, эмульсия, дуст, аэрозоль и др.). Известно, что масляные растворы некоторых веществ более токсичны, чем водные эмульсии или дусты.

Степень токсичности и характер токсического действия препарата определяются в основном его химической структурой. Существует прямая связь между строением вещества и его действием. Так, например, в хлорорганических соединениях уменьшение количества атомов хлора обычно ведет к ослаблению степени токсичности (ДДТ -> ДДД).

Чувствительность животных к лекарственным препаратам повышается при истощении, утомлении, после заболевания и др.

Токсическое действие лекарственных средств принято подразделять по системному и органному принципу с учетом их воздействия на определенную систему орган животного.

Нефротоксический эффект могут вызывать салицилаты, некоторые антибиотики (неомицин, полимиксип, канамицин, стрептомицин и др.), нитрофураны, фуросемид, некоторые лекарственные краски и сульфаниламиды. При этом возможно повреждение почек и мочевыводящих путей. Биотрансформация сульфаниламидов сводится главным образом к процессам ацетилирования, т. е. присоединению к препарату радикала уксусной кислоты. Ацетилированные производные сульфаниламидов лишены химиотерапевтической активности, плохо растворяются в воде, особенно в кислой среде, что может привести к образованию в почках почечного песка и кристаллов с последующей закупоркой мочевых путей. Kpисталлы сульфаниламидов также повреждают эпителии мочевыводящих путей, вызывая различной степени повреждения канальцев. У животных вначале появляется гематурия, затем уменьшается и в дальнейшем прекращается диурез. Иногда признаки тяжелого поражении почек сопровождаются альбуминурией, цилиндрурией азотемией, олигурией и анурией со смертельным исходом. Степень ацетилирования различных сульфаниламидов неодинакова. Меньше всего ацетилируется этанол, уросульфан, больше стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин.

Нефротоксические реакции возникают при применении полимиксина, неомицина, мономицина, канамицина, гентамицина, стрептомицина, гризеофульвина, ристомицина и др. Аминогликозидные антибиотики и ряд других препаратов вызывают дегенеративные изменения в паренхиме почек.

При применении ненаркотических анальгетиков возможны побочные явления в виде интерстициального нефрита. У жвачных животных амидопирин может вызвать олигурию, переходящую в полиурию. Моча окрашивается в красный цвет, в ней появляется белок, сахар. Салицилаты весьма ядовиты для жвачных животных. У травоядных животных даже после однократного| значения препарата в моче обнаруживают мочевые цилиндры, лейкоциты. В больших дозах вызывают нефриты. Они увеличивают токсические эффекты кортикостероидов, сульфаниламидов, тиреоидных препаратов.

Гепатотоксическим действием обладают антибиотики (тетрациклины, макролиды, левомицетин, оксациллин, рифампицин), противосудорожные препараты (дифенин), ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид, трансамин), ненаркотические анальгетики (парацетамол, фенацетин), наркотики (фторотан, хлоралгидрат), салуретики (фуросемид), производные фенотиазина (аминазин, метеразин и др.) и препараты тяжелых металлов. Из антибиотиков наиболее сильным гепатотоксическим действием обладает хлортетрациклин, который вызывает жировую дегенерацию печени и ослабляет гликогенобразующую функцию.

Нейротоксическое действие чаще наблюдается при передозировке средств для наркоза и наркотических анальгетиков (угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры); психостимуляторов и аналептиков (повышают рефлекторную возбудимость и вызывают судороги), местноанестезирующих средств (вначале возбуждают, затем резко угнетают ЦНС и вызывают паралич дыхательного центра).

Дикаин может вызвать аллергические реакции (крапивница, дерматит), судороги, шок, новокаин — клоникотонические судороги, угнетение дыхания, а при передозировке возможен шок.

Токсическое действие на центральную нервную систему могут также оказывать препараты ртути и свинца, тетрациклины, неомицин и нитрофураны. Под влиянием антибиотиков изменяется функциональное состояние нервной и эндокринной систем. Различные поражения в ЦНС возможны при назначении циклосерина, полимиксина, гризеофульвина, пенициллинов, стрептомицина. Они вызывают нарушение дифференцировки в ЦНС, развитие фазовых явлений и даже запредельного торможения, а в эндокринной системе изменения типа адаптационного синдрома по Селье.

Поражение слуховых ветвей у 3-й пары черепных нервов возможно при назначении мономицина, канамицина , неомицина, стрептомицина, флоримицина, ристомицина; вестибулярного аппарата — при применении стрептомицина, флоримицина, канамицина, неомицина, гентамицина. Это приводит к потере слуха и вестибулярным расстройствам. Под влиянием стрептомицина, левомицетина, циклосерина, полимиксина возможно поражение зрительного нерва.

Транквилизаторы в повышенных дозах вызывают сонливость, угнетение, сон, мышечное расслабление, возможны аллергические реакции, которые наблюдаются и первые дни применения транквилизаторов и в большой степени характерны для мепротана и диазепама. При значительной передозировке амизила возможно двигательное возбуждение вплоть до судорог.

Гистамин при передозировке и повышенной чувствительности организма может вызвать шок.

Офтальмотоксическое действие могут оказывать антихолинэстеразные препараты (физостигмин, галантамин, прозерин и др.). При передозировке или повышенной чувствительности организма к ним могут вызывать побочные явления в виде сужения зрачка, замедлении ритма сердечных сокращений, общей слабости.

Холинолитики (атропин и атропиносодержащие препараты, платифиллин и др.) даже при небольшой передозировке вызывают уменьшение остроты зрения, расширение зрачка, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Ганглиоблокирующие препараты (бензогексоний, пентамин, димеколин, пахикарпин и др.) могут вызывать общую слабость, расширение зрачков, инъекцию сосудом склеры глаза.

Кардиотоксическое влияние могут оказывать наркотики, нейролептики, холиномиметики, аналептики, и адреномиметики, фосфор- и хлорорганические соединения и другие лекарственные средства. Например, хлороформ понижает амплитуду сердечных сокращений и тормозит проводимость в сердце, а фторотан может вызывать брадикардию.

При применении аминазина возможны экстрапирамидальные расстройства, учащение пульса, понижение артериального давления, которые могут возникать в первые часы после применения.

Под влиянием ненаркотических анальгетиков возможно угнетение процессов кроветворения, которое проявляется образованием в крови метгемоглобина; нарушение дыхательной функции эритроцитов; появление цианоза слизистых оболочек, учащение пульса, агранулоцитоза (жвачные и мелкие животные) и гранулоцитопении крови; повышается уровень остаточного азота. При применении ненаркотических анальгетиков вместе с салицилатами, сульфаниламидами и другими миелотоксическими веществами может увеличиться токсическое влияние последних на костный мозг.

Холинолитики могут вызывать тахикардию и умеренную артериальную гипертензию.

Адреномиметики и, в частности, адреналин при пе­редозировке вызывают тахикардию, аритмию, боли в области сердца; эфедрин — возбуждение, расстройства кровообращения, тахикардию и др.; изадрин — тахи­кардию, экстрасистолию с опасностью фибрилляции же­лудочков, общую слабость; фенотерол — беспокойство, тахикардию и др.

Новокаин при любом пути введения может вызвать тромбоцитопению, агранулоцитоз, идиосинкразию, кото­рая проявляется брадикардией, понижением артериаль­ного давления. Дикаин может вызвать тахикардию, кол­лапс. При быстром поступлении лидокаина в ток крови наблюдают понижение артериального давления, коллапс.

Побочные явления при применении сердечных гликозидов могут проявляться брадикардией, нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности, аритмией в виде желудочковой и предсердной экстрасистолии. На ЭКГ отмечают проявление двухфазного и даже отрицательного зубца Т, уменьшение интервала P-Q и удлинение QRST. Наблюдают потерю аппетита, рвоту, диспепсические явления. Отмечают понижение остроты зрения, быструю утомляемость и др.

Токсическое действие на кроветворные органы и кровь могут оказывать допан, циклофосфан, левомицетин, амфотерицин В, нитрофураны, сульфаниламиды и др.

Изменения крови наступают в результате угнетения элементов костного мозга. В результате токсического воздействия лекарственных средств на кроветворные органы и кровь могут возникать лейкопении, анемии, тробоцитопении, агранулоцитоз.

При этом наиболее часто возникает агранулоцитоз, который вызывают мышьяк и его препараты, пирамидон и фенилбутазон, антигистаминные препараты, новокаинамид, барбитураты, димедрол, пенициллин и его соли, левомицетин (хлорамфеникол), стрептомицин, салицилаты, сульфаниламиды. В ряде случаев отмечается эозинофилия, сывороточная болезнь, реже анафилактический шок и др. Эозинофилия встречается при назначении препаратов группы пенициллина, стрептомицина; лейкопения и агранулоцитоз — при назначении хлорамфеникола, стрептомицина, тетрациклинов; синдром, напоминающий сывороточную болезнь, — при лечении пенициллином, стрептомицином, цефалоспоринами, тетрациклином и другими антибиотиками (Навашин С. М., Фомина И. П., 1982).

Гистамин при передозировке и повышенной чувствительности организма может вызвать коллапс.

Ангиоспастическая анемия также является следствием побочного действия лекарств и возможна при применении акрихина, левомицетина, адренокортикотропного гормона, ртути и ее препаратов, мышьяка и его препаратов, стрептомицина, парааминосалициловой кислот сульфаниламидов, пенициллина и его солей, наперстянки, барбитуратов, вакцин, висмута, салицилатов, террамицина, инсулина, йодидов и др.

Ототоксическое действие возможно при применении антибиотиков-аминогликозидов, фуросемида.

Ульцерогенное действие оказывают бутадион, глюкортикостероиды, индометацин, ацетилсалициловая кислота и резерпин.

Общее токсическое действие на организм животных могут оказывать ряд препаратов при длительном их применении (препараты брома, сурьмы, нитрофураны, сульфаниламиды и некоторые антибиотики). При этом и процесс вовлекаются многие системы организма (нервная, эндокринная, иммунная и др.). Так, сульфаниламиды могут вызывать нарушение функции почек вследствие образования ацетильного песка и кристаллов; ангиоспастическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз и др. Кроме того, сульфаниламиды способны образовывать сульгемоглобин, который не принимает участие в газообмене. Клинически это проявляется цианозом.

При применении сульфаниламидов возможны поражения печени, которые проявляются повышением билирубина, уробилиногенурией, снижением протромбина и нарушением многих других ее функций.

Побочные явления при назначении сульфаниламидов возникают и со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, Н. П. Чистяков (1949), А. Н. Топорина (1952,1954), В. П. Петров (1954) и другие доказали, что сульфаниламидные препараты кратковременного действия угнетают моторно-секреторную и эвакуаторную функции тонкого кишечника у животных независимо от способа введения их в организм. Интенсивность и продолжительность торможения функции зависят от дозы и концентрации препарата в химусе указанного участка кишечника. У различных сульфаниламидов характер торможения физиологических процессов в кишечнике в основном является однотипным.

При введении сульфапиридазина в дозе 50 мг/кг (начальная), 25 мг/кг (поддерживающая) с 24-часовыми интервалами секреция кишечного сока уменьшается до 67,0-71,1% и к 8-9-му дню восстанавливается до исходного уровня. При введении сульфапиридазина в той же дозе с 12-часовыми интервалами и в дозе 100 мг/кг (начальная), 50 мг/кг (поддерживающая) с 12 и 24-часовыми интервалами секреция сока уменьшается до 36,8—52,5% как в период назначения препарата, так и после него в течение 3 дней и более с достижением исходных величин на 14-15-е сутки.

При одновременном введении сульфапиридазина 50, 100 мг/кг (начальная), 25, 50 мг/кг (поддерживающая) с 12- и 24-часовыми интервалами с неомицином или мономицином (перорально, в дозах 10 000 ЕД/кг 2 раза в сутки) в течение 6 дней подряд секреция кишечного сока уменьшается в течение 9-10 дней до 30,3-39,4% и на 11-13-е сутки восстанавливается до исходного уровня (Евдокимов П. Я., Карамышев В. А., 1973).

Токсические реакции возникают при применении любого антибиотика, а их выраженность зависит от дозы препарата, методов введения, длительности лечения, со вместимости с другими лекарственными средствами, индивидуальных особенностей организма и др.

Поражения кожи и слизистых оболочек встречаются при назначении пенициллина, стрептомицина, тетрацик линов, хлорамфеникола, канамицина, эритромицинп, гризеофульвина и др.

Одновременно токсическое действие препарата распространяется на печень и почки. Любое нарушение их функции усиливает токсическое побочное действие антибиотиков.

Токсические реакции могут возникать при применении любого антибиотика и характеризоваться рядом клинических проявлений.

Так, хлорамфеникол в дозе 50-75 мг/кг значительно ослабляет сокращение желудка и кишечника у свиней и собак; пенициллин ослабляет моторику рубца и кишечника у овец после внутримышечных инъекций в доле 500 000 ЕД 2-3 раза в день. Аналогичные изменения наступают после введения овцам хлортетрациклина. При этом отмечено общее угнетение животного, отказ от корма, отсутствие жвачки.

Окситетрациклин в дозе 0,01 г/кг у овец при введении 2 раза в сутки в течение 10 дней вызывает угнетенно моторики и кишечной секреции. Угнетение кишечной секреции отмечено при назначении препаратов группы пенициллина и тетрациклинов. Их введение в дозах 5000 10 000 ЕД/кг 3-4 раза в день в течение 5-7 дней угнетает сокоотделение у собак до 45-60% и одновременно изменяется характер сокоотделения. Это проявляется в том, что уже средние терапевтические дозы указанных антибиотиков уменьшают расщепляющую силу ферментов, а большие угнетают. Так, пенициллин, хлортетрациклин, тетрациклин угнетают каталитическую активность эстераз, секрецию липазы. Хлортетрациклин (50 мг/кг) снижает активность кишечных ферментов, расщепляющих углеводы, в том числе и амилазы панкреатической железы.

Угнетающее влияние хлортетрациклина в больших дозах на поджелудочную липазу в значительной степени снижает интенсивность расщепления и всасывания жиров. Тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол, стрептомицин в больших дозах у жвачных животных ухудшают переваривание клетчатки.

Антибиотики влияют на обмен витаминов в организме животных. Так, пенициллин изменяет обмен витамина А в отрицательном направлении; хлортетрациклин создает отрицательный баланс тиамина, фолиевой кислоты и рибофлавина. В опытах на собаках установлено, что тетрациклиновые антибиотики в больших дозах при длительном назначении снижают в тканях концентрацию тиамина, рибофлавина и пурина, никотиновой и аскорбиновой кислот (Максимович Я. Б., Бреславская В. И. и др., 1960).

Антибиотики тетрациклинового ряда в определенных концентрациях и дозах подавляют окислительно-восстановительные процессы в митохондриях клеток печеночной ткани, вызывают угнетение синтеза гликогена, усиливают жировую инфильтрацию печени, увеличивают распад белков, выделение азота с мочой.

Хлорамфеникол в больших концентрациях нарушает синтез РНК и ДНК в клетках костного мозга и печени. Стрептомицин, эритромицин, хлорамфеникол и антибиотики тетрациклиновой группы в больших дозах ингибируют синтез белков.

Тетрациклин в экспериментальных условиях на крысах и морских свинках в больших дозах снижает включение С¹⁴ лейцина в нуклеиновые клетки, тормозит продвижение транспортной РНК к рибосомам и снижает синтез белка.

Следовательно, под влиянием антибиотиков в организме животных происходят значительные изменения в обмене белков, жиров и углеводов, витаминов, ферментов и нуклеиновых кислот.

После применения неомицина отмечаются изменения функций ЖКТ (поносы, азотурия, прекращение всасывания каротина, витамина B₁₂, железа, глюкозы и др.).

А. Е. Шестеренко (1965) при введении поросятам, больным катаральным гастроэнтеритом, неомицина в больших дозах установил отрицательное влияние его на восстановление секреторной функции поджелудочной железы, кишечника. Мономицин может вызывать раздражение слизистой оболочки кишечника.

По данным П. Д. Евдокимова и В. А. Карамышенн (1973), при введении неомицина внутрь овцам в дозе 10 000 ЕД/кг секреция кишечного сока уменьшается и первые трое суток до 45,6%, при парентеральном введении до 47,9% в течение 5-8 дней (по сравнению с исходным уровнем). Доза препарата 20 000 ЕД/кг уменьшает секрецию соответственно до 40,0 и 32,4%. В этих же условиях мономицин (10 000 ЕД/кг) уменьшает секрецию до 71,7 и 76,8%, в дозе 20 000 ЕД/кг в течение 3-6 дней внутрь до 21,7-30,8% и при парентеральном введении — до 68,7%. Восстановление до исходного уровня наступает через 10-20 дней после последнего введения препарата.

Под действием антибиотиков в пищеварительном аппарате происходят не только функциональные, но и морфологические изменения, возникающие в результате для тельного применения больших доз. Они, по-видимому, являются следствием серьезных нарушений обмена веществ при включении антибиотиков в биохимические процессы. При продолжительном введении тетрациклинов в лечебных или больших дозах в пищеварительном аппарате развиваются очень серьезные изменения, вплоть до некротического распада тканей. Так, ежедневное введение кроликам хлортетрациклина, окситетрациклина или пенициллина в дозах 1-50 мг/кг массы внутрь еще до гибели животного ведет к потере эпителия на всем протяжении тонкого отдела кишечника, эозинофилии и ослизнению бокаловидных клеток. Одновременно нарушается кровообращение, выражающееся в форме гиперемии, очаговых кровоизлияний, отека слизистых оболочек. Хлортетрациклин вызывает более сильное изменение по сравнению с тетрациклином и особенно с окситетрациклином. Подобные изменения в пищеварительном аппарате наблюдаются и после однократного введения с кормом антибиотиков тетрациклинового ряда Кроликам в дозах 10-25 мг/кг, морским свинкам и мышам 5-10 мг/кг. По данным Г. Г. Ефремова (1971), при пероральном применении окситетрациклина в дозах 5000-10 000 ЕД/кг в течение 5 дней 3 раза в сутки в желудке у свиней наступает выраженный некроз поверхностных участков собственного слоя слизистой оболочки, инфильтрация соединительнотканной стромы тучными плазматическими клетками и лимфоцитами, очаговая застойная гиперемия; полное исчезновение рибонуклеопротеидов в цитоплазме и ядрышках обкладочных клеток и появление гликопротеидов (в норме они не зарегистрированы). Отмечена высокая степень ослизнения поверхности слизистой оболочки. У животных, получавших окситетрациклин внутримышечно в дозе 10 000 ЕД/кг 3 раза в день в течение 5 суток, в слизистой оболочке дна желудка отмечают резко выраженные деструктивные изменения покровного эпителия, инфильтрацию соединительнотканной стромы лимфоцитами, тучными и плазматическими клетками, нарушения нуклеопротеинового, белкового и полисахаридного обменов в клетках желез.

Изменения морфологии и гистохимии слизистой оболочки желудка при применении таких же доз хлортетрациклина почти однотипны. Антибиотики могут угнетать иммунобиологическую реактивность организма. Так, хлортетрациклин (30 мг/кг) вызывает резкое угнетение поглотительной способности клеток ретикуло-эндотелиальной системы, лизоцимной активности крови, которые исчезают только через 10 дней после последнего применения препарата.

Хлорамфеникол у кроликов в конце курса назначения снижал количество эритроцитов на 24,0%, а содержание гемоглобина — на 15,6%, угнетал фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов.

Р-лактамные антибиотики (оксациллин, клоксациллин), цефалоспорины (цефалотин, цефоксит, цефуроксим) вызывают нейтропению в результате токсического влияния на организм, которая проявляется появлением незрелых форм гранулоцитов, отсутствием лейкоагглютинации, отрицательным тестом на повторное введение лекарства и др. Полагают, что нейтропения имеет иммунологическое происхождение (Rouveix В., Levaher M. и др., 1984).

Побочные действия могут быть первичными и вторичными. Первичное побочное действие чаще бывает местным и проявляется при прямом соприкосновении лекарственных веществ с тканями на путях их введения в организм. Например, растворы хлоралгидрата и кальция хлорида при введении подкожно вызывают воспаление и некроз тканей. Правильное введение лекарств, применение защитных средств и снижение концентрации вводимого вещества могут значительно ослабить или исключить их местное раздражающее действие. Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим. Например, при подавлении кишечной флоры антибиотиками возможны гиповитаминозы.

Побочные действия неаллергического характера - эффекты, возникающие при применении лекарственных веществ в терапевтических дозах и относящиеся к спектру их фармакологического действия. Это побочное действие также принято называть специфическим. Например, морфин в оптимальных дозах вызывает спазм сфинктеров в пищеварительном тракте, что приводит к скоплению газа.

К побочным эффектам неаллергического характера относят:

· дисбактериоз,

· эмбриотоксическое действие,

· тератогенное действие,

· мутагенное действие,

· канцерогенное действие.

Дисбактериоз — это нарушение естественного состава микрофлоры, преимущественно в кишечнике, вследствие гибели сапрофитной микробной флоры при длительном применении антибиотиков (тетрациклин, левомицетин и др.). При дисбактериозе наблюдаются выраженные диареи.

Эмбриотоксическое действие может возникнуть в первые недели после оплодотворения до образования или центы. Лекарственные вещества, оказывая токсические действие на эмбрион и слизистую оболочку матки, нарушают процессы имплантации, вызывают гибель эмбриона, и беременность прекращается. Эмбриотоксическое действие возможно при применении антибиотиков, гормональных препаратов оплодотворившимся животным.

Тератогенное (от греч. teratos — урод), или уродующее действие лекарств на плод могут вызывать антибиотики, антибластомогенные и гормональные препараты при введении их беременным животным. Структурные и функциональные дефекты развития плода могут возникнуть в первые 3 месяца внутриутробного развития. Прием лекарств во вторую половину беременности видимых уродств у плода не вызывает, но может изменить у него функцию органов.

Мутагенное действие может возникать вследствие применения лекарственных или иных химических средств в период развития плода. Материальную основу мутационных изменений составляют количественные и качественные изменения ДНК — основного носителя наследственной информации или клеточных элементов хромосом, главных специальных структур носителей, в которых хранится ДНК. Мутагенные эффекты стойко закреплены в биологическом отношении и передаются по наследству, в то время как тератогенные аномалии по наследству не передаются. В результате действия лекарств развиваются различные уродства. Активными мутагенами являются фенацетин, четыреххлористый углерод, фенол, формальдегид, нитрофураны, гормоны (эстрадиол, прогестерон), антибиотики (левомицетин), алкоголь, препараты свинца, ртути и др. Канцерогенное (бластомогенное) действие химических веществ связано с наличием в их структуре положительно заряженной (электрофильной) группы. Взаимодействие электрофильной группы вещества с нуклеофильными (отрицательно заряженными) компонентами клетки приводит в конечном счете к превращению нормальной клетки в опухолевую. Ряд канцерогенов не имеют в своей структуре положительно заряженных компонентов, но у них в организме в результате ферментативного воздействия в молекуле появляются высокоактивные группы, превращающие нормальные клетки в опухолевые. Активными канцерогенами являются гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), препараты свинца, хрома, мышьяка и соединения ароматических углеводов Особое место занимает ряд отрицательных явлений, возникающих в результате особых биологических свойств организма. Эти осложнения возникают как следствие индивидуальной несовместимости организма с лекарственным препаратом. Причем вещества, самые разнообразные по своему происхождению и физико-химическим свойствам, вызывают примерно одинаковые отрицательные изменения в организме. Принято считать, что при индивидуальной несовместимости организма с лекарством имеется своя специфическая извращенная реактивность, не связанная с нормальной реакцией организма на данный лекарственный препарат.

Побочные действия аллергического характера по механизму возникновения принято разделять на две группы:

· идиосинкразия,

· лекарственная аллергия.

Идиосинкразия имеет наследственное происхождение, в основе которой лежат генетически детерминированные нарушения в ферментных системах организма. Так, paзвитие гемолитической анемии у негров происходит при применении хинина, примахина в связи с тем, что у них в эритроцитах мало фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Идиосинкразия обнаруживается при первом приеме лекарств и сохраняется всю жизнь.

Неспецифические побочные явления, проявляющиеся в организме аллергическими реакциями, возможны при применении практически любого лекарственного препарата, к которому отмечена повышенная чувствительность, независимо от дозы вводимого вещества.

Лекарственная аллергия (от греч. alios — другом ergon — действие) обусловлена иммунологическими механизмами, приводящими к гиперэргическим реакциям на введение даже очень малых количеств вещества.

Установлены три типа иммунных реакций: первый относится к аллергии, второй отождествляется с тромбоцитопенической пурпурой, возникающей после назначения внутрь некоторых лекарственных веществ. При этом у отдельных животных, особо чувствительных к этим соединениям, происходит образование агглютининов по отношению к кровяным пластинкам, что и приводит к снижению содержания пластинок в периферической крови и возникновению пурпуры. Третий тип иммунного процесса осуществляется комплексом антиген-антитело. Так, если в кожу кролика ввести небольшое количество бактериального фильтрата, на месте введения появляется незначительная реакция или она вовсе отсутствует. Однако если спустя 24 часа тому же кролику внутривенно ввести тот же бактериальный фильтрат других бактерий, то через несколько часов на участке кожи, подвергшейся предварительному воздействию антигена, возникает крайне тяжелый геморрагический некроз тканей.

В основе развития аллергической реакции лежит взаимодействие антигена с антителом. Полноценными антигенами являются лишь лекарственные средства белковой природы — лечебные сыворотки, вакцины, органопрепараты, ферментные и некоторые гормональные препараты, содержащие белки или полипептиды. Лекарственные вещества небелковой природы являются неполными антигенами (гаптенами), которые способны реагировать с имеющимися в организме антителами, но не могут вызывать образования антител. Лишь соединяясь с белками крови, лимфы и клеток, гаптен становится полным антигеном, способным вызывать образование антител. Затем между антителом и антигеном развивается бурная реакция, приводящая к выделению гистамина, серотонина и других биологически активных веществ, которые и вызывают комплекс отрицательных симптомов. Отдельные лекарственные вещества изменяют свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию на них. Ряд лекарственных средств стимулируют синтез антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей.

Лекарственные аллергические реакции возникают в сроки после 7-12 дней от начала первого курса назначения препарата или обнаруживаются при повторном курсе лечения после приема разовой дозы этого препарата. Аллергические реакции могут возникать и после первого введения вещества, но это возможно при условии, что организм имел ранее воздушный или пищевой контакт с этим же лекарством или родственным ему в химическом отношении веществом. Например, при наличии аллергии к сульфаниламидам возможна аллергия при первом же введении новокаина, анестезина и других веществ, содержащих парааминобензойную кислоту. В связи с этим введено понятие групповой лекарственной аллергии. Лекарственная аллергия более широко распространена в индустриально развитых странах, где в воздух выбрасывается большое количество производственных отходов.

По скорости развития и тяжести течения аллергические реакции разделяются на три вида:

· аллергическая реакция замедленного типа;

· лекарственный анафилактический шок;

· лекарственная болезнь.

Аллергические реакции замедленного типа возникают через 8-12 часов после введения препарата и могут длиться неделями. Они протекает по типу отеков слизистых оболочек, суставов, лейкопении, бронхоспазмов, гепатитов, крапивниц, сыпей на коже и др. По данным Д. А. Харкевича (1980), при этой форме аллергии обнаружены иные медиаторы аллергии — фактор торможения миграции макрофагов, лимфотоксин, бластогенный фактор и др. Лечение сводится к одновременному назначению антигистаминных препаратов с эфедрином и кофеином.

Лекарственный анафилактический шок возникает внезапно, через несколько минут после введения препарата, реже через несколько часов. Полная картина шока развивается в первые 20-30 минут и нередко в это время, а иногда и быстрее наступает смерть.

Анафилактический шок по течению напоминает синдром, вызываемый у сенсибилизированной морской свинки парентеральной инъекцией специфического антигена. После короткого промежутка времени у животного возникает беспокойство, затруднение дыхания, судороги. Смерть может наступит:, через несколько минут. Этот процесс осуществляется иммунным механизмом.

Примером лекарственного анафилактического шока может служить «пенициллиновый шок». Немедленное внутривенное введение антигистаминных препаратов снимает эти явления.

Иногда от терапевтических доз ряда лекарственных средств может возникать шок, отличающийся по механизму развития от аллергии. Такой шок может развиваться после первой инъекции ртутных соединений.