Открытие двух типов гистаминовых рецепторов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Антисекреторные средства – лекарственные средства, уменьшающие выработку хлороводородной кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка.

К антисекреторным средствам относятся:

· блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов,

· ингибиторы протонной помпы,

· М-холиноблокаторы,

· производные простагландинов.

Антисекреторные средства применяютдля лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гиперацидного гастрита, рефлюкс-эзофагита, синдрома Золлингера-Эллисона и других кислотозависимых заболеваний.

Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов – группа антисекреторных лекарственных средств, уменьшающих выработку хлороводородной кислоты за счёт блокирования H₂-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

АТХ-классификация

A02B Противоязвенные лекарственные средства и лекарственные средства для лечения эзофагеального рефлюкса

A02BA Антагонисты H₂-рецепторов

· A02BA01 Циметидин

· A02BA02 Ранитидин

· A02BA03 Фамотидин

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ

1964 – Начало проекта поиска антигистаминных ЛС, уменьшающих выработку HCl в желудке (компания «Smith, Kline and French»).

Руководитель проекта – Sir James W. Black (1924-2010), создатель пропранолола, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1988 г.

Открытие двух типов гистаминовых рецепторов

Установлено, что обычные антигистаминные лекарственные вещества, обладающие противоаллергическим действием, не уменьшают выработку HCl в желудке, следовательно, существует 2 типа гистаминовых рецепторов.

Введение в 5-е положение молекулы гистамина метильной группы увеличивает селективность по отношению к H₂-рецепторам (электронодонорный заместитель в 5-м положении стабилизирует таутомер гистамина, имеющий более высокое сродство к таким рецепторам).

Производные гистамина, содержащие вместо –NH₃⁺другие полярные группы будут связываться с тем же участком H₂-рецептора, что и гистамин, и блокировать его. Гуанидиновый аналог гистамина проявляет свойства слабого антагониста по отношению к H₂-рецепторам.

Увеличение длины боковой углеродной цепочки от двух до четырёх атомов и замена сильно основной гуанидиновой группы на нейтральный остаток тиомочевины заметно увеличивает способность соединения селективно блокировать H₂-рецепторы. Такие соединения будут взаимодействовать только с сайтом антагонистов, но не агонистов. Синтезированный в 1972 году буримамид оказался достаточно высокоактивным антагонистом H₂ -рецепторов, но из-за присутствия остатка тиомочевины обладал высокой токсичностью.

Уменьшение основности имидазольного ядра.Буримамид обладает более сильными основными свойствами ( pK_BH+ = 7,25), чем гистамин (pK_BH+ = 5,8). Введение электроноакцепторного заместителя в боковую цепь уменьшает основность. В 1972 году получено соединение, названное метиамидом(pK_BH+ = 6,25). Антисекреторная активность данного вещества была в 10 раз выше, чем у буримамида.

Замена токсичного остатка тиомочевины на цианиминогруппуприводит к уменьшению токсичности. В 1973 году получен антагонист H₂-рецепторов, названный циметидином (применяется в качестве лекарственного средства с 1976 года).

Циметидин оказался эффективным антисекреторным лекарственным средством, но имел и ряд существенных недостатков:

· необходимость частого приёма,

· антиандрогенная активность (может вызывать гинекомастию),

· ингибирование цитохрома P-450 и увеличение активности других лекарственных веществ, которые подвергаются метаболическим превращениям с помощью данной группы ферментов.