Эффекты паратирина и их результаты
| Ткани-мишени | Эффекты | Результаты |
| Минерализованные ткани Почки: дистальные извитые канальцы. Клетки проксимальных канальцев | Стимуляция остеобластов, функционирующих сопряжено с остеокластами. Усиление последними резорбции костной ткани, быстрое высвобождение кальция. Увеличение реабсорбции кальция из первичной мочи. Снижение реабсорбции фосфатов, фосфатурическое действие. Ускорение образования активной формы витамина D 1,25(ОН)2 кальциферола, стимулирующего абсорбцию кальций в кишечнике (см. рис.). | Повышение Са2+ в плазме крови. Повышение Ca2+ в плазме крови. Понижение фосфатов в плазме крови. Повышение Са2+ в плазме крови. |
Циркулирующий в крови паратирин имеет период полужизни (Т1/2) 5 – 10 минут. При его распаде в печени происходит расщепление пептидных связей в области 34 – 35-го аминокислотных остатков и в других местах. После этого N-, С-концевые и срединные фрагменты, циркулируют в крови. Первый из них, содержащий 34 аминоацила, обладает полной биологической активностью гормона. Его период полураспада, как и самого гормона, составляет 3 – 4 минуты. У С-концевого пептида, лишённого гормональной активности, этот полупериод достигает 2 – 3 часов (рис. 8.3).
Рис. 8.3. Образование и катаболизм паратирина.
Цифрами обозначены порядковые номера аминокислотных остатков. В кружочках цифрами показано количество аминоацилов в отщепляющихся пептидах при ограниченном протеолизе препропаратирина и пропаратирина.
Гиперфункция паращитовидных желез или гиперпаратиреоз связаны с гипертрофией и гиперплазией ткани или вызывается опухолью, обычно аденомой. Избыточная продукция паратирина приводит к патологически высокому уровню кальция в крови и снижению содержания фосфатов, которые активно выводятся с мочой. Массивная мобилизация кальция из костей вплоть до их рассасывания может быть причиной самопроизвольных переломов.
Кальций накапливается во внутренних органах и тканях, что ведет к кальцификации сосудов, печени, почек, желудочно-кишечного тракта.
Постоянная гиперкальциемия способствует образованию почечных камней в клубочковом фильтрате. Другими состояниями, сопутствующими гиперпаратиреозу, часто бывает гипертония и язвенная болезнь желудка. Возникновение последней связывают с гиперсекрецией пентагастрина, спровоцированной кальцитонином, вырабатываемым в ответ на гиперкальциемию.
Клинически гиперпаратиреоз проявляется нейромышечными и нейропсихическими нарушениями. Нередко имеет место мышечная слабость и атрофия мышц. Могут наблюдаться депрессия, нарушения памяти, концентрации внимания и даже изменения личности.
Диагностика гиперпаратиреоза включает одновременные определения паратирина и регулируемого им параметра кальция в сыворотке крови. Это дает более достоверную информацию, чем исследования каждого показателя отдельно. В связи с хирургическим лечением гиперпаратиреоза актуальным становится знание анатомической локализации источника избыточного образования гормона.
Этому способствует компьютерная ангиальная томография, радиоизотопные сканирования, артериография и др.
Гипофункция паращитовидных желез (гипопаратиреоз) возникает редко и может быть следствием ошибок различных оперативных вмешательств в области шеи. Характерными её признаками являются повышенная нервно-мышечная возбудимость, судорожные сокращения мышц.
Причиной этого считают низкое содержание кальция в крови и межклеточной жидкости. Оно усиливает деполяризацию мембран, вызываемую током Na+ внутрь мышечных и нервных клеток.
В лёгких случаях могут наблюдаться лишь парестезии, в более тяжёлых - развивается тетания с мышечными спазмами или даже с конвульсиями. Устранить эти явления можно введениями препаратов кальция и паратирина или витамина D.
Псевдогипопаратиреоз возникает при снижении чувствительности клеток-мишеней к паратирину. Усиление секреции гормона в этих условиях способствует гипертрофии гиперплазии паращитовидных желез, но компенсаторного эффекта не достигает.
Кальцитонин, в общем, считается антагонистом паратирина. Этот гормон вырабатывается парофолликулярными С-клетками щитовидной железы, и представляют собой пептид (Мr 3,4 кДа) включающий 32 аминокислотных остатка, из которых семь на N-конце замкнуты дисульфидным мостиком в цикл. Он синтезируется из прокальцитонина с Мr 15 кДа.
С-клетки располагают кальциевым сенсором, реагирующим на гиперемию. Считают, что стимулировать секрецию кальцитонина могут также гастрин, глюкагон, секретин, эстроген, холецитонин-панкреозилин.
В отличие от паратирина, у которого N-концевой пептид из 34 аминокислотных остатков обладает функцией гормона, кальцитонин активен только в интактном состоянии.
Клетки-мишени кальцитонина структурированы в костную ткань и почки. Сигналы гормона в них реализуется по аденилатциклазному пути (рис.4.7, табл. 4.1).
Гормон восстанавливает нормальный уровень кальция в плазме крови, оказывая прямое инактивирующее действие на остеокласты. В их плазматических мембранах есть его рецепты, ассоциированные с аденилатциклазой. У женщин в период менопаузы в условиях дефицита эстрогенов выработка кальцитонина замедляется. Это вызывает ускоренную резорбцию костной ткани и приводит к возникновению остеропороза. Последний может быть причиной спонтанных переломов костей.
В почках клетки-мишени кальцитонина находятся преимущественно в восходящем колене петли Генле. Здесь он подавляет реабсордцию кальция и фосфора, а также и натрия, калия, магния.
В целом кальцитонин является антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. Там не менее в условиях нормы его вклад в контроль над гомеостазом этих ионов считается более чем скромным. Показано, например, что при нормальной функции паращитовидных желез ни тиреоэктомия, ни создание некоторого избытка кальцитонина не сопровождаются сколько-нибудь существенными нарушениями кальциевого обмена. Однако мдуллярные опухоли щитовидной железы, продуцирующие гигантские количества кальцитонина, ремодолирование минерализованных тканей замедляют. Полагают, что при аномалиях паращитовидных желез роль кальцитониновой регуляции фосфорно-кальциевого обмена возрастает. Хотя физиологическое значение кальцитонина, возможно, мало, нет сомнений в его лечебном действии, особенно при атеросклерозе, гиперпаратиреозе, болезни Педжета. Последняя характеризуется ускорением и резорбции, и воссоздания костей. При этом второй процесс сопровождается дезорганизацией структуры, костей ткани, чреватой возникновением патологических процессов сдавлением окружающих тканей. Применение кальцитонина нормализует резко повышенный круговорот минеральных полипептидов.
Кальцитонин может блокировать действие кальцитриола на костную ткань (рис.8.4), приводя к увеличению всасывания кальция в кишечнике без потерь этого иона из костной ткани.
Обнаружение кальцитонина в ряде тканей, в частности, в кишечнике, ЦНС, дало основание предположить о его роли в качестве трансмитора.
Одним из интересных эффектов проявления этой функции является способность тормозить секрецию пентагастрина. Возможно, в этом состоит его участие в регуляции работы пищеварительного тракта.
Уровень кальцитонина повышается у женщин в период беременности и кормления. Это свидетельствует о его роли в предотвращении потерь организмом кальция. Однако фосфатуритическое действие этого гормона трудно согласовать с эффектом его на минерализованные ткани, поскольку снижение уровня фосфата в плазме крови способствует мобилизации кальция из костей. На этот счет Д.Темпермен и Х.Темпермен (1989) приводят провозглашенную Некноном фразу: «Мудрость организма подчас непостижима!»
Период полужизни (Т1/2) кальцитонина в плазме крови составляет в среднем 5 минут. Его катаболизм осуществляется в почках.
Клинических проявлений недостаточности кальцитонина не выявлено. Гиперфункция этого гормона наблюдается при медуллярной тиреокарциноме. Гипофункция возникает при условии превышения нормы кальцитонина в плазме крови (2 – 400нг/л) в тысячи раз.
В действительности витамин D – это гормон. Термин «витамин D» стал условным с тех пор, когда было установлено, что основная часть потребности организма в нем (80%) удовлетворяется за счет синтеза в коже из 7-дегидрохолестерола. При этом образуется холекальциферол или иначе витамин D3. Bитамин присутствует в различных пищевых продуктах. В растениях он представлен витамином D2 или эргокальциферолом, в животных продуктах - холеферолом. Наиболее богат этим витамином рыбий жир.
Суточная потребность в витамине для детей составляет 12 – 25 мкг (500-1000 МЕ), для взрослого человека она в десятки раз меньше.
Обе формы витамина D лишены биологической активности до тех пор, пока в печени не произойдет их гидроминерализация с образованием 25 (ОН)-кальцеферола (рис.2.7). Далее рассмотрим метаболизм витамина D3, имея в виду его полное совпадение с таковым у витамина D2.
Основная часть 25 (ОН) D3 в печени превращается в 23,25 (ОН)2 D3 и 25,26(ОН)2 D3 – неактивные метаболиты, которые сразу же экскретируются с желчью.
Малая часть 25(ОН) D3 переносится кровью в почках и там, в клетках проксимальных канальцев, при участии цитохрома Р450 в митохондриальном монооксигенезном окислении превращается в активные формы 1,25 (ОН)2 D3 (кальцитриол) и 24,25 (ОН)2D3 (рис. 2.7, 8.4). B норме второй формы образуется в 10 раз больше, чем первой.
Гипокальциемия, гипофосфатемия и высокий уровень паратина стимулируют активность 1-монооксигеназы 25-кальциферола образование 1,25(ОН)2D3 возрастает. При обратных изменениях этих показателей активность указанного фермента падает, и функция 24-монооксидазы 25-гидроксикальциферола начинает доминировать. Факторами прямой или опосредованной стимуляции образования кальцитриола считаются также соматотропин, пролактин, эстроген, имеющие более длительные эффекты. Эстрогены, кроме того, стимулируют биосинтез рецепторов к кальцитриолу. В период менопаузы эффективность кальцитриола снижается и всасывание кишечника затрудняется. Кальцитонин подавляет выработку 1,25(ОН)2 D3 (рис.8.4).
Гидроксилирование в печени не подчинено контролю по механизму отрицательной связи. В почках продукция активных метаболитов подвергается саморегуляции этим механизмом. Повышение уровня 1,25(ОН)2 D3 тормозит гидроксилирование 25(ОН) D3 по 1-ому положению и образование 24,25(ОН)2 D3 начинает преобладать.
Получившиеся активные формы в крови циркулируют в комплексе с витамином D – связывающим белком a2-глобулиновой фракции.
Клетками-мишенями кальцитриола, содержащими его специфические рецепторы, являются энтероциты в тонком кишечнике, клетки канальцев почек, остеобласты в костной ткани. Для 24,25(ОН)2D мишенями являются только остеобласты.
Гормональные формы витамина D3 реализуют свои эффекты по внутриклеточно – ядерному механизму через цитозольные рецепторы (рис.4.15). В комплексе с ними они проникают в ядро и регулируют активность генома. Рецепторы витамина D3, как и у стероидных гормонов, имеют несколько доменов, в том числе и ДНК-связывающий, включающий аминокислотные последовательности, образующие структуры типа «цинковых пальцев». С-концевой домен рецептора отвечает за связывание активных форм витамина D3.
1,25(ОН)2D3 по действию на уровень Са2+ в плазме крови похож на паратирин, 24,25(ОН)2D3 в этом смысле является синергистом кальцитонина.
В тканях-мишенях кальцитриолу присущ ряд общих эффектов:
· индукция биосинтеза различных Са2+-связывающих белков;
· блокада Са2+-зависимых К+-переносящих каналов, приводящая к изменению потенциала плазматических мембран клеток.
Всасывание кальция в энтероцитах включает как минимум три этапа:
а) захват ионов ворсинчатой поверхностью клеток;
б) внутриклеточный транспорт;
в) выброс кальция через базально-латеральную мембрану во внеклеточную жидкость и в кровь.
Кальцитриол ускоряет этот процесс за счёт изменения заряда мембран и синтеза Са2+ связывающих белков кальбиндинов, участвующих во всех стадиях этого процесса.
Другой важный эффект 1,25 (ОН)2D3 на клетки кишечника заключается в повышении всасывания фосфатов. Молекулярный механизм этого эффекта неизвестен.
В дистальных извитых канальцах почек кальцитриол стимулирует реабсорбцию кальция, а в проксимальных канальцах – фосфатов. Полагают, что Са2+ преодолевает мембраны клеток здесь, так же как и в энтероцитах, только Са2+ связывающие белки синтезируются другие.
В костной ткани кальцитриол повышает активность остеобластов, которые начинают усиленно синтезировать остеокальцин. Последний, выступая в роли факторов хемотоксина остеокластов, стимулирует их лизирующую функцию. Резорбция минерального компонента ускоряется.
Результатом всех рассмотренных эффектов является поступление кальция и фосфатов в плазму крови.
Что касается 24,25(ОН)2D3, то он усиливает в остеобластах биосинтез коллагеновых белков. Это в клетке ускоряет остеогенез и поступление в костную ткань кальция и фосфатов. Их содержание в плазме крови снижается.
Поскольку во многих тканях к кальцитриолу имеются рецепторы, это даёт основание говорить о наличии у него дополнительных эффектов помимо роли в гомеостазе кальция и фосфора. Ими являются усиление выработки ряда цитокинов, стимуляция клеточной дифференцировки, участие в иммуномодуляции.
Рис.8.4. Контроль синтеза кальцитриола в клетках проксимальных канальцев почек и его основные функции. Кальцитриол увеличивает концентрацию кальция и фосфатов в плазме крови. Цифрами в кружочках обозначены: 1) 1-монооксигеназа 25-гидроксикальциферола; 2) Гормоны соматотропин, пролактин, эстрогены стимулируют биосинтез кальцитриола; 3) Гормон кальцитонин подавляет выработку кальцитриола;
+à Стимуляция; -àИнгибирование.
Проявлением нарушений регуляции фосфорно-кальциевого обмена витамином D при его дефиците является рахит. Его можно охарактеризовать, как неспособность костного матрикса минерализоваться с нормальной скоростью.
Рахит – нарушение, проявляющееся в период роста организма. Именно в это время может возникнуть несоответствие между непрерывной наработкой органического матрикса остеобластами и формированием на нём минерального компонента. Эти несовпадения могут оказаться проявлениями наследственных заболеваний, таких как кальцитриол-зависимый рахит I или II типа. В первом случае наблюдается недостаточность почечной 1-монооксигеназы 25-гидроксикальциферола (см. рис.2. ,8.4), во втором – нечувствительность клеток-мишеней к действию кальцитриола. Наследование в обоих случаях аутосомно-рецессивное.
Алиментарный рахит является результатом недостатка в пище продуктов содержащих витамин D, или недостаточное воздействие солнечных лучей. В кишечнике нарушается всасывание кальция.
Чтобы обеспечить костную ткань необходимым ей кальцием, увеличивается секреция паратирина, мобилизующего его из костей.
При этом одновременно мобилизируются и фосфаты. Паратирин усиливает их выведение с мочой и возникает, гипофосфатемия. По мере прогрессирования процесса уровень фосфора в плазме падает до такой степени, что не может обеспечить нормальную минерализацию. Поскольку при этом продукция коллагена продолжается в обычном темпе, накапливается минерализованный остеоид.
Клинические симптомы вначале едва заметны. Чаще всего это апатия, гипотония и слабость мышц. Затем ребёнок становится раздражительным. Поражение костей проявляется выбуханием лобных бугров, поздним закрытием переднего родничка, деформацией скелета (рахитические «чётки» на границе костной и хрящевой ткани рёбер и грудины, искривление нижних конечностей по О- или Х-типу). Первые зубы появляются с запозданием, они, как правило, деформированы.
У взрослых людей дефицит функции витамина D3 проявляется размягчением костей, называемым остеомаляцией.
Относительная недостаточность витамина D может возникать при заболеваниях печени и почек, так как эти органы принимают участие в образовании его активных форм.
Причиной гипервитаминоза D может быть нерациональное применение концентрированных растворов этого витамина, используемых для профилактики и лечения рахита, туберкулёза кожи т.д.
Гипервитаминоз D проявляется раздражительностью, слабостью, тошнотой, рвотой, жаждой, головными болями, потерей аппетита. Возникают характерные признаки выведения Са2+ из костей – их деминерализация (остеопороз) и склонность к переломам. Уровень кальция в крови резко повышается. Это приводит к кальцификации внутренних органов – печени, почек, лёгких, стенок сосудов и др.
В медицинской практике применяют природные препараты витамина D (рыбий жир) и синтетические аналоги (эргокальциферол, холекальциферол) для профилактики и лечения рахита и для лечения других заболеваний (туберкулёз костей, кожи).
Нарушение регуляции фосфорно-кальциевого обмена наблюдается и при болезни Педжета. Данное заболевание, этиология которого неизвестна, характеризуется усилением активности остеокластов, что в свою очередь, вызывает активизацию остеобластов и образование новой костной ткани. Последнее имеет часто дезорганизованную структуру. Кости истончаются, искривляются, становятся болезненными, хрупкими, могут возникать патологические переломы. Это заболевание в основном возникает у пожилых людей.
Диагностике его помогает выявление чрезвычайно высокой активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, вследствие активации метаболической активности остеобластов. Определение этого показателя в динамике используется для контроля за течением и лечением заболевания. Этому же способствует и определение гидроксипролина в моче, как продукта метаболизма коллагеновых белков. Лечение включает применение анальгетиков и бифосфонатов, угнетающих активность остеокластов.
Задание 8.1
1. Назовите величины, характеризующие в среднем количество кальция, фосфора, магния в организме человека.
2. Общие функции, выполняемые кальцием в организме.
3. Составьте схему, отразив в ней основные моменты обмена кальция в тканях и жидкостях.
4. Перечислите основные этапы образования и катаболизм паратирина.
5. Обсудите причины возникновения и симптомы гипер- и гипопаратиреоза.
6. Перечислите основные эффекты кальцитонина.
7. Назовите факторы, контролирующие биосинтез и секрецию кальцитриола.
8. Обсудите проявление дефицита витамина D3 в организме детей и взрослых.
9. Ответьте на вопросы.
· На какие части принято делить кальций по распределению в тканях и жидкостях организма?
· Какие формы образует кальций в плазме крови?
· Что происходит с кальцием в случае его попадания в цитозоль клеток?
· Как количественно распределяется магний по тканям и органам?
· Какие функции выполняет магний в организме человека?
· Какие гормоны влияют на фосфорно-кальциевый обмен?
· Что такое псевдогипопаратиреоз?
· Какие гормональные формы образуют витамин D?
· Как действуют гормональные формы витамина D3 на фосфорно-кальциевый обмен?
· Что такое гипервитаминоз D?
· Какие признаки характерны для болезни Педжета?
Задание 8.2.
Решите тесты:
· Клетки-мишени:
А. Энтероциты
Б. Остеобласты
В. Клетки дистальных извитых канальцев почек
Г. Гепатоциты
Д. Клетки проксимальных канальцев почек
· Кальцитриол повышает уровень Са2+ в плазме крови, стимулируя:
А. Освобождение Са2+ из цистерн цитоплазмы клеток и митохондрий
Б. Всасывание Са2+ в кишечнике
В. Реабсорбцию Са2+ в дистальных извитых канальцах почек.
Г. Выделение Са2+ через потовые железы
Д. Резорбцию минерального компонента в костной ткани
· Гормонам присущи эффекты:
1. Кальцитонину А. Индукция биосинтеза различных
2. Кальцитриолу Са2+-связывающих белков
3. Пратирину Б. Стимуляция функции остеокластов
4. 24,25(ОН)2-кальциферолу опосредованно
В. Инактивирующее влияние на
остеокласты
Г. Ускорение биосинтеза
коллагеновых белков в остеобластах
· Признаками рахита у детей являются:
А. Деформации скелета
Б. Самопроизвольные переломы костей
В. Позднее прорезывание зубов
Г. Остеопороз
Д. Позднее закрытие родничков черепа
· Оцените достоверность утверждений в предложениях и связь между ними:
· Паратирин усиливает синтез остеокальцина, поэтому он стимулирует Остеогенез.
· Кальцитриол повышает скорость образования остеокальцина, поэтому он ускоряет процесс минерализации костной ткани.
Задание 8.3.
Решите задачу:
У мужчины 38 лет наблюдается мышечная слабость и атрофия мышц. Ухудшилась память, он часто впадает в депрессию. В плазме крови повышен уровень Са2+ и снижено содержание фосфатов. Иммунореактивный паратирин в сыворотке крови составляет 150 мг/л, что значительно выше нормы (10 – 65 мг/л). Рентгенологически выявлена деструкция костной ткани.
Укажите патологию, для которой характерны данные признаки.