Функциональные пробы печени
Под функциональными пробами печени понимают в основном биохимические тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур этого органа. Прежде всего, данный факт касается больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, как предполагаемыми, так и доказанными. Гепатоциты страдают при эстремальных состояниях, таких как инфаркт миокарда, инсульт, операции, обширные травмы, острые инфекции, отравления, ожоги. Появилась многочисленная группа носителей вирусов гепатита, привлекающая к себе большое внимание. Наконец, находят более широкое распространение массовые профилактические обследования здорового населения с помощью биохимических методов. Во всех случаях перед практическим врачом возникает несколько задач:
1) какие функциональные пробы назначить в данной ситуации;
2) однократно или повторно, и в какие сроки их необходимо выполнять;
3) как интерпретировать полученные результаты.
Объём проводимых анализов больных определяется конкретными задачами. Функциональные исследования гепатобилиарной системы выполняются по общепринятой программе, в которую включено обязательное изучение следующих компонентов сыворотки крови:
уровня билирубина;
цифр холестерина;
концентрации глюкозы;
активности трансаминаз,
γ-глутамилтрансферазы,
щелочной фосфатазы,
холинэстеразы.
4. ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ
В большинстве случаев заболеваний печени этиологический фактор остаётся за рамками исследований, и клинические биохимики уточняют характер поражения, основываясь на принципах синдромальной диагностики. Основные патологические процессы объединяют в лабораторные синдромы с учётом индикаторных тестов:
1) цитолиза;
2) холестаза (внутри- и внепечёночного);
3) гепатодепрессии (печёночно-клеточной недостаточности, малой недостаточности печени, недостаточности синтетических процессов);
4) воспаления;
5) шунтирования печени;
6) регенерации и опухолевого роста.
При подозрении на конкретную патологию учитываются основные биохимические синдромы, характерные для данного заболевания. За основу берётся стандартная программа функционального обследования, но по каждому случаю исследуется не менее двух тестов.
4.1. СИНДРОМ ЦИТОЛИЗА
Возникает при повреждении клеток печени и протекает на фоне выраженного нарушения целостности мембран гепатоцитов и их органелл, приводящих к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Подвергающаяся цитолизу клетка чаще сохраняет свою жизнеспособность; если же она погибает, то говорят о некрозе.
При патологии гепатоцитов ферменты, освобождающиеся из них, быстро оказываются в плазме крови, так как клетки печени имеют прямой контакт с интерстициальным и внутрисосудистым пространством, кроме того, проницаемость стенок капилляров в этом органе высока.
Главные биохимические сдвиги отмечаются в общих путях катаболизма. Страдает окислительное фосфорилирование, в результате падает уровень АТФ, изменяется концентрация электролитов. Дисбаланс последних отражается на степени проницаемости клеточных мембран. Длительное угнетение синтеза АТФ приводит к дефициту энергии, повреждению синтеза белка, мочевины и гиппуровой кислоты, наблюдаются изменения в липидном и углеводном обменах.
Важную роль в прогрессировании этого состояния играют лизосомы, которые разрушаются из-за распада мембранных структур, и в цитозоль выходят гидролитические ферменты.
Данный лабораторный синдром чаще встречается при остром вирусном гепатите и других острых повреждениях печени (лекарственных, токсических), хронических активных гепатитах, циррозах, при быстро развивающейся и длительной подпечёночной желтухе.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома цитолиза:
1. Повышение активности индикаторных ферментов: АсАТ, АлАТ, ЛДГ и её изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5; а также фруктозо-1-фосфат-альдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамоилтрансфера-зы, альдолазы, глутамат-ДГ, сукцинат-ДГ.
2. Гипербилирубинемия за счёт конъюгированной формы.
Например, при остром вирусном гепатите в течение всего продромального периода отмечается повышенная активность трансаминаз. В организме человека эти энзимы с участием активной формы пиридоксина осуществляют перенос аминогруппы с донорской аминокислоты на акцептор – α-кетокислоту без промежуточного образования аммиака. Этот процесс был открыт российскими учеными Браунштейном и Крицман в 1937 году.
Переаминирование обеспечивает синтез и распад аминокислот в тканях с образованием α-кетокислот, которые являются метаболитами цикла лимонной кислоты и служат источником энергии. В практической медицине определяют активность аспартатаминотрансферазы (глутаматоксалоацетаттрансаминазы) (АсАТ) и аланинаминотранс-феразы (глутаматпируваттрансаминазы) (АлАТ).
В тканях организма человека эти биокатализаторы представлены широко. Как АлАТ, так и АсАТ, регистрируются в печени, скелетной мускулатуре, нервной ткани, почках, в меньших количествах – в лёгких, поджелудочной железе и селезёнке. АсАТ состоит из двух изоэнзимов, которые составляют две основные формы фермента – митохондриальную (м-АсАТ) и растворимую, содержащуюся как в митохондриях, так и в цитозоле (ц-АсАТ). АлАТ присутствует в клетках также в форме двух изомеров – цитозольного и митохондриального, но последний является нестабильным и содержание его низкое.
Активность аминотрансфераз при ОВГ повышается в ранние сроки – за 1-4 недели ещё до появления желтухи – и с большим постоянством. Указанная проба широко применяется при обследовании лиц, пребывавших в очаге инфекции, так как при безжелтушной форме заболевания интенсивность работы этих энзимов растёт. Пик ферментативной активности, отмечаемый за 7-10 суток до обнаружения максимального количества билирубина, в основном совпадает с манифестацией у больного желтухи и нередко соответствует более тяжёлому клиническому проявлению недуга. В этот период скорость трансаминирования в 10-100 (чаще всего в 20-50 раз) превышает нормальные цифры.
Соотношение величин АсАТ/АлАТ часто указывает на природу повреждения клеток печени. Гепатоцит содержит больше АсАТ, чем АлАТ, но первый фермент находится и в цитозоле, и в митохондриях, а второй – только в цитоплазме. При ОВГ первично страдают клеточные мембраны с развитием гиперферментемии, и в кровь попадает больше плазматических энзимов, чем митохондриальных. Поэтому в сыворотке крови активность АлАТ выше по сравнению с АсАТ. В результате в начале инфекционного гепатита коэффициент Де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) становится значительно меньше 1.
Через несколько суток после появления желтухи интенсивность переаминирования быстро снижается, и это предшествует нормализации уровня билирубина и других метаболических показателей функции печени. У 75% пациентов с острым гепатитом нормальные значения трансаминаз устанавливаются в течение 8 недель болезни. К третьей неделе заболевания активность АлАТ достигает физиологических границ у 10% больных, тогда как АсАТ – у 40%. У детей этот показатель стабилизируется раньше, чем у взрослых. При затяжном течении наблюдается длительная гиперферментемия (5-7 недель); при рецидивах и обострениях цифры их вновь возрастают.
Если длительно отмечается незначительное, но стабильное увеличение скорости переаминирования, то это свидетельствует о хроническом гепатите или циррозе печени.
Для оценки степени тяжести ХГ гепатологи используют также величины в крови АлАТ и клинические данные: при мягком течении процесса активность этого энзима менее 3 норм; при умеренном – она повышается от 3 до 10 норм; при тяжёлом – более 10 норм.
При остром гепатите активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови возрастает в первые недели желтушного периода. Это гликолитический цитозольный цинксодержащий фермент, обратимо катализирующий окисление лактата в пировиноградную кислоту. Выделено 5 изоэнзимов, которые в сыворотке крови здоровых людей регистрируются в следующем процентном соотношении: ЛДГ1 – 14-26%, ЛДГ2 – 29-39%, ЛДГ3 – 20-26%, ЛДГ4 - 8-18%, ЛДГ5 – 6-16%, каждый из которых представляет собой тетрамер, образованный из субъединиц типов Н и М. Мономер типа М обнаруживается главным образом в тканях с анаэробным метаболизмом, в то время как Н – в тканях с преобладанием аэробных процессов. ЛДГ1 осуществляет окисление лактата в пируват в тканях в присутствии кислорода (печень, миокард, мозг, почки, эритроциты, тромбоциты), а ЛДГ5, наоборот, ПВК переводит в молочную кислоту в тканях с высокой скоростью гликолиза (скелетные мышцы).
У всех пациентов с инфекционным гепатитом относительная активность изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5 повышена в первые 10 суток. Характерно, что степень подъёма не зависит от тяжести заболевания. В период клинического выздоровления у трети больных увеличение относительных цифр вышеуказанных биокатализаторов - единственный показатель, свидетельствующий о незаконченном восстановительном процессе в органе.
При ОВГ наблюдается рост активности α-гидроксибутират-дегидрогеназы. При данной патологии происходит повышение в большей степени общей активности ЛДГ, и в меньшей степени - ГБДГ, и поэтому коэффициент отношения ГБДГ/ЛДГ снижается до 0,3-0,4 (у здоровых он составляет 2,5-3,3).
Глутаматдегидрогеназа – цинксодержащий митохондриальный печёночно-специфический энзим, который катализирует отщепление водорода от α-глутамата с образованием соответствующей кетоиминокислоты, подвергающейся спонтанному гидролизу до α-кетоглутарата.
В клинике часто для проведения дифференциальной диагностики используют коэффициент Шмидта, который представляет собой отношение суммы: АсАТ+АлАТ/ГлДГ. При острых или хронических гепатитах, при ЦП он превышает 30; при обтурационной желтухе – 5-15. Длительное увеличение активности ГлДГ при ОВГ свидетельствует о незакончившемся процессе.
Глутаматдегидрогеназный тест самостоятельного диагностического значения не имеет, однако отношение критериев активности ГлДГ и сорбитол-ДГ используется для дифференциальной диагностики ряда заболеваний. Например, при вирусном гепатите он значительно больше единицы. В первые сутки желтушного периода этот параметр имеет особую значимость.
Другим органоспецифическим ферментом является фруктозо-1-фосфатальдолаза (Ф-1-ФА). Установлено, что значения этого показателя возрастают с большим постоянством в более ранние сроки гепатита, и к норме их возвращение происходит медленнее по сравнению с ФДФА.
Фруктозодифосфатальдолаза (ФДФА) расщепляет фруктозо-1,6 дифосфат на две молекулы триозофосфатов и обнаруживается во всех тканях, где высока скорость гликолитического цикла Эмбдена-Мейергофа. Альдолаза различных органов обладает особенностью изоферментного спектра. В мышцах, печени, почках и головном мозге регистрируются 3 фракции энзима – А, В, С. Этот белок образован путем ассоциации мономеров двух типов с образованием тетрамеров, которые существуют в виде 5 изоформ.
У больных с ОВГ в 90% случаев отмечается повышение активности ФДФА в 5-20 раз. Характерно, что усиление отмечается задолго до появления клинических симптомов недуга, достигая максимума в первые пять суток желтушного периода, затем постепенно снижается (быстрее – при лёгком течении страдания). У детей нормализация ферментативного показателя происходит в более краткие сроки, чем у взрослых. Длительная гиперферментемия свидетельствует о затяжном течении процесса. Клиницистам необходимо помнить, что активность ФДФА растёт и при безжелтушной форме ОВГ. Определение цифр указанного энзима в моче при этом заболевании вполне может заменить исследование его в крови.
В конце продромального периода вирусного гепатита нарушается пигментный обмен: характерна умеренная и непродолжительная гипербилирубинемия за счёт связанной фракции. Обычно это проявляется в виде желтухи, тяжесть которой соответствует уровню желчного пигмента в крови. Если величина его не превышает 85 мкмоль/л, то говорят о лёгком течении, при росте значений продукта распада гема до 169 мкмоль/л – о средней степени тяжести, а свыше 170 мкмоль/л – о тяжёлой форме.
При ОВГ развивается паренхиматозная форма желтухи, и гипербилирубинемия связана со структурно-морфологическими повреждениями печёночных клеток, вплоть до их полного разрушения. В моче появляется связанный билирубин, в крови увеличивается и его свободная форма, но в меньшей степени. Последнее обусловлено изменением функции печени (дефицитом УТФ, УДФ-глюкуроновой кислоты, снижением активности УДФ-глюкуронилтрансферазы и других энзимов – участников биотрансформации пигмента). Повреждённые клетки не справляются с повышенным объёмом билирубина и не способны перевести всю свободную фракцию в связанную форму.
При лёгком течении и начальных стадиях недуга концентрация конъюгированного билирубина в крови не увеличивается, так как гепатоциты ещё не разрушены и функционируют более или менее нормально, а резервные возможности печени достаточно велики.
Гипербилирубинемия не является ранним признаком патологии паренхимы органа. Диагностическое значение этого показателя невелико. Большую значимость он имеет лишь в отношении прогноза заболевания: по мере стихания процесса уровень билирубина в крови постепенно снижается.
Из-за нарушенной способности гепатоцитов захватывать из крови уробилиноген у большинства пациентов в период продрома в моче появляется уробилин, что является более информативным индикатором цитолиза. Через некоторое время количество его уменьшается или даже исчезает, особенно в период разгара паренхиматозного гепатита. По мере прогрессирования заболевания стаз жёлчи в печени увеличивается, что приводит к падению выделения билирубина и снижению образования уробилиногена в кишечнике. По мере угасания патологических сдвигов жёлчь выделяется в большем объёме, регистрируется уробилинурия, которая в данном случае становится благоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о восстановлении функции органа. Длительная уробилинурия при вирусном гепатите, сопровождающаяся другими клиническими и биохимическими симптомами, расценивается как неблагоприятный исход заболевания.
4.2. СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА
Обусловлен сдвигами в жёлчевыделительной функции печёночных клеток с нарушением образования жёлчной мицеллы и поражением мельчайших жёлчных ходов при внутрипечёночном холестазе. Внепечёночный холестаз связан с механическими препятствиями для нормального оттока жёлчи во внепечёночных жёлчных путях.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома холестаза:
1. Повышение активности экскреторных ферментов:
ЩФ, ЛАП, 5′-нуклеотидазы, ГГТП.
2. Гиперхолестеринемия, рост величин фосфолипидов (ФЛ), ТАГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), солей жёлчных кислот.
3. Гипербилирубинемия за счёт связанной фракции.
4. Уменьшение концентрации альбуминов и умеренное увеличение содержания α-2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови.
В таблице 5 приведены комбинации лабораторных тестов, наиболее часто используемые для дифференциальной диагностики холестаза.
Таблица 5. Формы холестаза
| Особенности синдрома | Биохимические тесты |
| 1.а) Холестаз без желтухи | ЩФ↑, ЛАП↑, ГГТП↑ |
| б) Холестаз без желтухи, но с повреждением гепатоцитов | АлАТ↑, ГГТП↑, ХЭ↑, ЛАП↑, АсАТ↑, ГлДГ↑ |
| 2.а) Холестаз с желтухой | ЩФ↑, ЛАП↑, ГГТП↑, билирубин ↑, ХС ↑, ФЛ↑, ТАГ↑, ЛПНП↑, соли жёлчных кислот |
| б) Холестаз с желтухой и повреждением гепатоцитов | ЩФ↑, ЛАП↑, ГГТП↑, билирубин↑, АлАТ↑, АсАТ↑, ГлДГ↑, ХС↑, ФЛ↑, ТАГ↑, ЛПНП↑, соли жёлчных кислот |
Примечание: ↑ - увеличивается.
При заболеваниях печени важное диагностическое значение имеет определение активности щелочной фосфатазы,которая отщепляет остаток фосфорной кислоты от её органических эфиров. Это гетерогенный фермент, который представлен различными изомерами.
При ОВГ отмечается умеренное повышение содержания ЩФ, максимальный рост её характерен для синдрома холестаза.
Другой гетерогенный энзим лейцинаминопептидаза (ЛАП), гидролизующий N-концевые остатки аминокислот в белках, локализуется вцитоплазме клеток печени, проксимальных канальцев почек и энтероцитов. Отдельные изоферменты ЛАП локализуются в плаценте и других органах.
При вирусном гепатите активность ЛАП, как и аминотрансфераз, усилена уже в продромальном периоде (и в 100 раз может превышать верхнюю границу физиологического уровня). Нормализация её происходит позднее, чем трансаминазного теста. Этот параметр используется для раннего выявления инфекционного гепатита, контроля за его течением, установления особенностей заболевания и эффективности проводимой терапии.
В последние годы внимание исследователей привлекает γ-глутамил-транспептидаза (ГГТП)– мембраносвязанный гликопротеин, катализирующий перенос аминокислот через клеточную мембрану. Активность фермента в плазме обусловлена выходом его из печени (у здоровых людей она низка - от 0 до 20 ед).
Доказано, что ГГТП регулирует уровень глутатиона в тканях и опосредованно влияет на биосинтез белка. Указанный энзим содержится в основном в мембранах тех клеток, которые обладают высокой секреторной, экскреторной и (ре)-абсорбционной способностью. Это эпителий, выстилающий жёлчные пути, клетки экзокринной ткани и выводных протоков поджелудочной железы, ворсинчатый эпителий тонкой кишки. У взрослых людей зарегистрирована высокая активность ГГТП только в гепатоцитах периферической зоны, богатых билиарными эпителиальными клетками; у новорождённых – во всей ткани печени.
ГГТП является гетерогенным ферментом, имеет изоформы и при различных видах патологии образует агрегаты и комплексы с липидами и протеинами.
При эпидемическом гепатите в 90% случаев наблюдается повышение цифр ГГТП (превосходит норму в 5-6 раз) наряду с активным ростом активности лейцинаминопептидазы и щелочной фосфатазы. Подобная ситуация начинает фиксироваться с момента падения уровня трансаминазного теста. У практически выздоровевших от ОВГ величина показателя ГГТП сохраняется в пределах физиологических границ.
В дифференциальной диагностике желтух для практического врача исследование активности γ-глутамилтранспептидазы имеет большую значимость, чем определение таковой у щелочной фосфатазы. Индекс АлАТ/ГГТП по сравнению с коэффициентом АлАТ/ЩФ позволяет более достоверно различать обтурационную и паренхиматозную желтухи.
Вторичная гиперхолестеринемия наблюдается при заболеваниях печени, сопровождающихся внутри- и внепечёночным холестазом (обтурационная желтуха, холелитиаз). Это обусловлено повышением давления в жёлчных путях при наличии препятствия, разрывом их стенки и выходом жёлчи в кровеносные капилляры, следствием чего является увеличение концентрации её компонентов в крови, в том числе солей жёлчных кислот (холемия), фосфолипидов, триацилглицеролов и липопротеинов низкой плотности.
Сдвиги пигментного обмена регистрируются у пациентов с холестатическими формами повреждения печени. В частности, отмечается гипербилирубинемия, обусловленная связанной его формой. Последний за счёт своей гидрофильности появляется в моче, придавая ей тёмную, цвета «пива», «чая» окраску. С другой стороны, в этой биологической жидкости отсутствует уробилин. Характерным диагностическим признаком является наличие солей жёлчных кислот в моче, которые придают ей пенистость.
4.3. СИНДРОМ ГЕПАТОДЕПРЕССИИ
(малой недостаточности печени)
В основном характеризуется нарушением синтетической функции.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома гепатодепрессии:
1. Понижение активности холинэстеразы в сыворотке крови.
2. Количественные сдвиги уровня глюкозы крови.
3. Уменьшение содержания общего белка, особенно альбуминов.
4. Гипохолестеринемия.
5. Падение значений II, V, VII факторов свёртывания крови.
6. Гипербилирубинемия за счёт роста вклада свободной фракции.
7. Изменение параметров нагрузочных проб (бромсульфалеиновой по Розенталю-Уайту, индоциановой-вофавердиновой, уеверди-новой, антипириновой, галактозной, кофеиновой).
По диагностической ценности гепатодепрессивный синдром значительно уступает цитолитическому. Однако биохимические индикаторы этого страдания играют важную роль для определения тяжести заболевания и выявления тяжёлой печёночно-клеточной недостаточности, характерной для молниеносных форм.
Наиболее чувствительными критериями являются антипириновая проба (в модификации Л.И.Геллера; в норме клиренс – 36,8 мл/мин, период полувыведения – 12,7 мин), содержание проконвертина в сыворотке крови (в норме 80-120%), которые у большинства больных ОВГ со средней степенью тяжести снижены.
Однако в повседневной практике пока широко используются тесты средней чувствительности – протромбиновый индекс и активность холинэстеразы(ХЭ) в сыворотке крови. В организме человека определяют два вида ХЭ: истинную ацетилхолинэстеразу и псевдохолинэстеразу. Первая гидролизует ацетилхолин, и ею богаты нервная ткань и эритроциты, вторая синтезируется в основном в гепатоцитах и расщепляет как холиновые, так и нехолиновые эфиры. Активность ХЭ является важным лабораторно-диагностическим параметром, характеризующим функциональное состояние печени. При ОВГ активность указанного энзима угнетается (в норме 0,35-0,50 усл.ед. по О.А.Пономаревой; 140-200 ед. по Амону; 45-65 ед. по Венсану). Гипохолинэстераземия отмечается также при циррозе печени и хроническом активном гепатите.
При оценке тяжести процесса с помощью индикаторов средней чувствительности уменьшение показателей гепатодепрессии на 10-20% относится к незначительным; на 21-40% - к умеренным; более 40% - к значительным.
К тестам этой группы примыкает определение содержания глюкозы. Установлено, что чем тяжелее течение острого гепатита, тем чаще наблюдается гипогликемия. При острой печёночной недостаточности снижение уровня этого моносахарида в крови развивается у каждого четвертого пациента. В условиях накопления промежуточных метаболитов и развития резистентности к инсулину возможно возникновение «печёночной» гипергликемии.
Дисбаланс белкового спектра сыворотки крови характеризуется гипоальбуминемией и повышением величин глобулинов за счет γ-фракции. Выраженность белковых изменений зависит от тяжести и длительности заболевания. При лёгкой форме гепатита количество протеинов не изменено, при более тяжёлых – отмечается гиперпротеинемия на фоне снижения цифр альбуминов. Вторичная гипоальбуминемия при хронических поражениях печени (тяжелом длительном вирусном гепатите, ЦП) служит неблагоприятным прогностическим признаком. Она может привести к падению онкотического давления плазмы крови, развитию отёков, и впоследствии к асциту.
Нарушения липидного обмена, а именно, гипохолестеринемия особенно для эфиросвязанной фракции,отмечаются при остром вирусном гепатите, злокачественных опухолях печени. Для суждения о функциональном состоянии органа наибольшее диагностическое значение имеет определение фракционного состава холестерина и отдельных липопротеинов (прежде всего ЛПВП) плазмы крови.
По современным представлениям генез эфиров свободного ХС в ЛПВП осуществляется в плазме крови благодаря ферменту ЛХАТ, образующемуся в печени (органоспецифический печёночный энзим). Активатором его является один из основных белковых компонентов ЛПВП – апопротеин А1, постоянно синтезирующийся в гепатоцитах. Неспецифическим стимулятором системы эстерификации ХС плазмы служит альбумин. Следовательно, несмотря на то, что продукция эфиров холестерина происходит в плазме, этот процесс отражает прежде всего функциональное состояние печени. Если в норме коэффициент эстерификации ХС (эфиросвязанный ХС/общий ХС) составляет 0,6-0,8 (или 60-80%), то при остром гепатите, обострении ХГ, ЦП, обтурационной желтухе и хроническом алкоголизме он снижается.
Изменения пигментного обмена при нарушении функции части печёночных клеток характеризуются гипербилирубинемией за счёт свободного билирубина. В зависимости от уровня метаболического блока выделяют повреждения на следующих этапах: в активном транспорте свободной фракции из крови в клетки печени и в образовании билирубинглюкуронидов в гепатоцитах. Данные механизмы встречаются при синдроме Жильбера, постгепатитной гипербилирубинемии Калька, физиологической желтухе новорожденных, синдроме Криглера-Найяра, лекарственной желтухе, гипотирозе и желтухе у детей, родившихся от матерей, больных сахарным диабетом.
4.4. СИНДРОМ ВОСПАЛЕНИЯ
(повышения активности мезенхимы, мезенхимально-воспалительный)
Обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Гистологическим выражением этого синдрома является лимфо-макрофагальная инфильтрация портальных трактов и внутридольковой стромы, то есть иммунное воспаление. Любая иммунологическая реакция развёртывается при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. При алкогольных поражениях печени в процесс вовлекаются эозинофилы.
Индикаторы этого синдрома неспецифичны, но играют важную роль в оценке ОВГ, ХАГ и ЦП.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома воспаления:
1.Гиперпротеинемия за счёт роста в основном доли γ-глобулинов.
2.Повышение величин иммуноглобулинов, особенно IgG, IgM, IgA.
3.Изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).
4.Появление неспецифических антител к дезоксирибо-нуклеопротеидам, гладкомышечным волокнам, митохондриям, микросомам.
При гепатитах и последствиях токсического поражения печени сывороточная протеинограмма имеет характерные особенности – умеренное уменьшение значений альбуминов (из-за торможения протеосинтетической функции гепатоцитов), увеличение уровня γ-глобулинов (в силу «раздражения» системы мононуклеарных фагоцитов и усиления продукции IgG, IgA, IgM) и менее выраженное – β-глобулинов.
В клинико-диагностических лабораториях находят широкое применение пробы на коллоидную устойчивость (тимоловая, проба Вельтмана, цинк-сульфатная). Положительный результат этих тестов обусловлен количественными изменениями в содержании отдельных фракций (α-, β-, γ-глобулинов) либо снижением соотношения альбумины/глобулины. Наибольшее распространение получила проба Маклагана (тимоловая), которая четко регистрируется в 90% случаев острого вирусного гепатита ещё в преджелтушной стадии заболевания, а также и при безжелтушной его форме.
Размах колебаний этого теста в инкубационном периоде небольшой, но достаточно постоянный (6,8-8,4 ед. S-Н; происходит увеличение параметра практически в 1,6-2,0 раза).
В начале болезни динамика нарастания индикаторов тимолового помутнения заболевших соответствует специфике выделения вируса гепатита А с фекалиями. В последующие три недели острого периода значения пробы держатся в границах 9,1-9,7 ед. S-Н, превышая пределы нормы в 2,1-2,3 раза.
Для клинициста даже незначительный рост этого параметра свидетельствует о воспалительном поражении паренхимы органа. Следует отметить, что показатель тимолового помутнения раньше реагирует на воспаление органа, чем «печёночная» АлАТ. У больных, перенесших ОВГ, цифры пробы Маклагана оказываются повышенными в течение шести месяцев после выписки из стационара.
Таким образом, тимоловую пробу можно использовать в период диспансерного наблюдения за пациентами, лечившимися в стационаре по поводу острого вирусного гепатита.
Серологические маркёры вируса гепатита В.
НВsAg – наружный компонент вируса, связанный с его внешней оболочкой, располагается в цитоплазме инфицированного гепатоцита. Выявляется в крови больных ОВГ через 6 недель после заражения, сохраняется 1-4 месяца, исчезает при выздоровлении.
НВеАg регистрируется в крови больных с положительным НВsAg на ранних стадиях ОВГ, цифры его падают в период клинических проявлений. При ХВГ HBeAg вместе с HBsAg сосуществуют в крови длительное время. Наличие его отражает фазу репликации (размножения) вируса гепатита В и соответствует высокой активности воспалительных явлений в печени.
HBcAg не присутствует в крови, так как локализуется в ядрах гепатоцитов. После заражения вирусом гепатита В в процессе иммунного ответа в крови определяются антитела к антигенам вируса. Первыми появляются антитела к НВсАg – НВсАb (HbcAntibody), уже через 2-4 недели после установления НВsAg. В основном иммунные белки представлены классом IgM (HBcAb IgM) и сохраняются в сыворотке крови 6-9 мес, иногда до 2-х лет. Присутствие их в крови указывает на острый или хронический гепатит с репликацией вируса. Несколько позже в крови регистрируются HBcAb класса IgG, которые часто фиксируются на протяжении многих лет, что указывает как на перенесенный и полностью разрешившийся ОВГ типа В, так и на персистенцию вируса гепатита В.
Антитела к НВеАg – НВеАb обнаруживаются приблизительно через 2 недели от начала ОВГ и остаются в крови от 1-го до 5-ти лет и более. Это означает или выздоровление, или переход острого гепатита в хронический. При этом размножение вируса прекращается, происходит внедрение его генома в геном гепатоцита, что приводит к снижению активности воспалительного процесса.
Антитела к НВsAg – HBsAb выявляются через 3-5 мес. после манифестации острого гепатита В и могут существовать в течение 5-10 лет и более. Наличие их свидетельствует об иммунном разрешении инфекции, что не исключает присутствие вируса гепатита В в гепатоцитах.
В настоящее время установлена способность вируса гепатита В к мутациям, особенно в области гена, кодирующего синтез НВеАg, что позволяет ему избавиться от контроля иммунной системы и избежать элиминации. Такой вирус нередко регистрируется при «НВеАg-негативном» варианте ХВГ типа В, и течение заболевания при этом наиболее тяжёлое.
Маркёры фазы репликации вируса гепатита В:
* НВsAg в крови;
* НВеАg в крови;
* НВсАb IgM в крови;
* Вирусная ДНК в концентрации больше, чем 200 мг/л в крови;
* ДНК-полимераза и антиген pre-S в крови;
* НВсАg (сердцевинный антиген) в ядрах гепатоцитов;
* НВV-ДНК в крови высокое содержание (определяется полимеразной цепной реакцией).
В фазу интеграции происходит встраивание фрагмента вируса гепатита В, несущего ген HBsAg, в геном (ДНК) гепатоцита с последующим генезом преимущественно HBsAg. При этом репликация вируса угнетается, в то время как генетический аппарат печёночной клетки продолжает синтезировать HBsAg. В эту фазу отмечается ремиссия заболевания, так как формируется состояние иммунологической толерантности к патогену.
Маркёры фазы интеграции вируса гепатита В:
* НВsAg в крови;
* НВсАb IgG (антитела, представленные классом IgG) в крови;
* отсутствие вирусной ДНК-полимеразы в крови;
* отсутствие HBV-ДНК в крови;
* отсутствие НВеАg в крови;
* НВеАb (сероконверсия НВеАg в HBeAb) в крови.
Маркёры «НВеАg-негативного» гепатита независимо от фазы процесса:
* НВsАg в крови;
* НВеAb в крови;
* НВс IgM в крови;
* отсутствие НВеАg в крови;
* НВV-ДНК в крови;
* НВсАg в ядрах гепатоцитов.
Вирус гепатита В не обладает цитопатогенностью по отношению к клеткам печени (то есть вирус не разрушает гепатоциты). Клиника заболевания определяется изменениями, происходящими в фазе репликации, характером и выраженностью иммунного ответа, аутоиммунными реакциями; стимуляцией синтеза соединительной ткани и интенсификацией процессов образования гидропероксидов ПНЖК (полиненасыщенных жирных кислот). Последнее явление запускает фиброзообразование и цитолиз гепатоцитов.
Репликация РНК-содержащего вируса гепатита Д происходит только в присутствии вируса гепатита В. НDV (вирус гепатита Д) встраивается во внешнюю оболочку НВV (вирус гепатита В), состоящую из НВsАg. Синтез частиц вируса Д способен ингибировать генез маркёров НВV. Заражение НВV и НDV может произойти одновременно (ко-инфекция), либо НDV поражает хронических носителей НВsAg (супер-инфекция). Маркёры ко-инфекции: в сыворотке крови наличие анти-HDV IgM и высокий титр анти-НВс IgM. Эти параметры регистрируются в течение первой недели недуга. Для суперинфекции HDV у носителей HBV характерно раннее появление в сыворотке крови анти-HDV IgM почти одновременно с анти-HDV IgG. Вирус гепатита Д локализуется в ядре гепатоцита и обладает непосредственным цитопатическим действием на данные клетки. При ко-инфекции ОВГ разрешается самостоятельно, при супер-инфекции – приобретает хроническое течение, протекает тяжело и стимулирует развитие цирроза.
Маркёры фазы репликации вируса гепатита Д:
* НDV-РНК в крови;
* HDVAb IgM в крови;
* HDVAb IgG в крови;
* НВsAg в крови.
Маркёры нерепликативной фазы вируса гепатита Д:
* отсутствие НDV-РНК в крови;
* НDVAb IgG в крови;
* отсутствие HDVAb Ig M в крови.
Вирус гепатита С является РНК-содержащим. Он обладает прямым цитотоксическим действием на гепатоциты и иммунноопосредованно повреждает печень. У него отмечена уникальная способность постоянно изменять антигенную структуру, что помогает избегать иммунного контроля. Клинически этот тип ОВГ часто трансформируется в хроническую форму или в ЦП, или гепатоцеллюлярный рак.
Маркёры репликации вируса гепатита С:
* HCV-РНК в крови;
* HCVAbc IgM в крови;
* HCVAbc IgG в крови;
* показатель коэффициента HCVAb IgG/HCVAb IgM ( в крови) в пределах 3-4 у.е.;
* отсутствие HCVAb NS4 в крови.
Маркёры нерепликативной фазы вируса гепатита С:
* отсутствие HCV-РНК в крови;
* HCVAb IgG в крови;
* отсутствие HCVAb IgM.
К РНК-содержащим принадлежит и вирус гепатита G. Острый вирусный гепатит G может переходить в хронический, ЦП и, возможно, в рак печени.
Маркёры репликации вируса гепатита G:
* HGV-РНК в крови.
Серологическая диагностика гепатитов представлена в таблице 8 (см. ниже).
4.5. СИНДРОМ ШУНТИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ
Регистрируется за счёт развития мощных венозных коллатералей с последующим поступлением в общий кровоток большого количества веществ, которые в норме должны были трансформироваться в печени. К этим соединениям принадлежат соли аммония, фенолы, аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин), жирные кислоты с короткой цепью, содержащие 4-8 атомов углерода (масляная, валериановая, капроновая и каприловая кислоты) и меркаптаны. Накапливаясь в крови в больших концентрациях, они становятся токсичными для центральной нервной системы и угрожают возникновением печёночной энцефалопатии. К веществам этой группы относят также эндотоксины – липополисахариды грамотрицательных кишечных микробов.
При заболеваниях печени, особенно при циррозе, нарушены процессы дезаминирования аминокислот, синтеза мочевины. Портокавальный анастомоз, являющийся следствием портальной гипертензии, ЦП, тромбоза воротной вены, клинически проявляется в виде «головы медузы», расширением околопупочных вен, варикозным увеличением вен пищевода. Аминный азот крови не способен обезвреживаться в печени (за счёт преобразования в мочевину) и направляется в общий круг кровообращения, где высокая его концентрация вызывает токсический эффект. «Аммиачная» интоксикация - один из важнейших симптомов, стимулирующих развитие «печёночной» комы и энцефалопатии.
4.6. СИНДРОМ РЕГЕНЕРАЦИИ
И ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ПЕЧЕНИ
Его индикатором является обнаружение в сыворотке крови больших количеств α-фетопротеина (в 8 раз и более по сравнению с нормой), что характерно для гепатоцеллюлярной карциномы и части карцином общего жёлчного протока. Малые повышения уровня этого гликопротеида (в 1,5-4 раза) чаще встречаются при усилении регенерации, в частности при ОВГ и активном циррозе печени. Вообще, переход ОВГ в хронический гепатит, далее в цирроз и рак можно рассматривать как единый патологический процесс.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, печень – главная лаборатория организма. Она является центральным местом, где осуществляется взаимосвязь метаболических функций; помимо этого, орган обладает огромными резервными возможностями. Известно, что для поддержания нормального течения биохимических процессов, находящихся в прямой зависимости от физиологии гепатоцитов, достаточно приблизительно 1/5 от её общей массы. Этот факт наилучшим образом иллюстрирует, насколько трудно бывает сделать вывод о неизменённой или нарушенной деятельности печени.
В последние годы в гепатологии широко внедрена и активно применяется посиндромная клинико-биохимическая лабораторная диагностика, где наряду с ферментным спектром изучается дисбаланс в пигментном обмене и метаболизме углеводов, липидов и белков. Её использование эффективно уже на ранних стадиях страданий печени, так как оценку характера поражения гепатоцитов и дифференциальную диагностику заболеваний в этот период можно провести только на основании лабораторных исследований. Клиницисты одновременно с результатами биохимических тестов учитывают данные анамнеза, объективного обследования, радионуклидной диагностики, компьютерной томографии и биопсии органа.
В заключении мы представим в таблицах 6 и 7 вышеуказанные лабораторные пробы и их клиническую значимость при верификации некоторых недугов печени.
Таблица 6. Клиническое значение некоторых лабораторных показателей в диагностике основных заболеваний печени
| Лабораторные показатели | Уровни в крови | Клиническая интерпретация |
| Билирубин общий и конъюгированный | ↑ | Некрозы гепатоцитов, холестаз |
| АлАТ, АсАТ | ↑ | Некрозы гепатоцитов |
| АлАТ, АсАТ | N | Отсутствие некрозов или низкая активность процесса |
| ЩФ, ГГТП, холестерин | ↑ | Холестаз на уровне внутри- или внепечёночных жёлчных прото-ков |
| ЩФ, ГГТП, холестерин | ↑ или N | Холестаз в сочетании с паренхиматозными поражениями печени |
| ГГТП | ↑ | Токсические поражения печени, в том числе алкогольные |
| Альбумины, протромбиновый индекс | ↓ | Гепатоцеллюлярная недостаточность |
| Γамма-глобулины | ↑ | Иммунные (аутоиммунные) нарушения |
| Сывороточное железо, ферритин | ↑ | Некрозы гепатоцитов (гемохроматоз, вторичное накопление Fe в печени) |
Примечание: ↑ - увеличивается,
↓ - снижается,
N – норма.
Таблица 7. Направленность биохимических сдвигов при некоторых заболеваниях печени
| Лаборатор-ный тест | ОВГ | ХАГ | Жировая дистро-фия печени | Цирроз печени | Первичный билиарный цирроз | Обтурация жёлчевы-водящих путей |
| АсАТ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| АлАТ | ↑↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ↑ |
| Ф-1ФА | ↑ | ↑ | N | N | N | N |
| ЩФ | ↑ | ↑ | ↑ | N | ↑ | ↑↑ |
| ГГТП | ↑ | N | ↑ | N | ↑ | ↑ |
| Глутамат-ДГ | ↑↑ | N | ↑ | N | N | ↑ |
| ЛДГ | ↑ | ↑ | N | N | N | ↑ |
| СДГ | ↑↑ | N | N | N | N | N |
| 5'-нуклео-тидаза | N | N | N | N | ↑ | ↑ |
| ЛАП | N | N | N | N | ↑ | ↑ |
| Альбумины | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | N |
| Глобулины | ↑↑ | ↑↑ | N | ↑ | ↑ | N |
| Аммиак (соли аммония) | N | N | N | ↑ | ↑ | N |
| ТАГ | ↑ | N | ↑ | N | N | N |
| ФЛ | ↑ | N | N | N | ↑ | ↑ |
| ХС общий | N | N | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ |
| ЭХС | N | N | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ |
| ЛПНП | N | N | ↑ | N | ↑ | ↑ |
| Факторы свёртыва-ния | N | ↓ | N | ↓ | N | N |
| Билирубин общий | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ |
| Свободный билирубин | ↑ | ↑ | N | N | N | N |
| Связанный билирубин | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ |
| Бромсуль-фалеиновая проба | ++ | + | ++ | ++ | ++ | + |
| Сулемовая проба | - | ↓ | - | ↓ | ↓ | ↓ |
| Тимоловая проба | ↑↑ | ↑↑ | - | ↑↑ | ↑ | ↑ |
| Проба Вельтмана | сдвиг впра-во | сдвиг впра-во | - | сдвиг вправо | сдвиг вправо | - |
Примечание:
↑ - увеличивается;
↑↑ - умеренно увеличивается;
↑↑↑ - значительно увеличивается;
↓ - снижается;
«+» - проба положительная;
«++» - резко положительная;
«-» - проба отрицательная;
N – норма.
В настоящее время в связи с внедрением в клиническую практику ряда современных методов исследований, включая вирусологические и генетические, заметно уменьшилось количество гепатитов и циррозов печени с неизвестной этиологией. Так, разработаны методы серологической диагностики вирусов гепатитов А, В, С, Д, Е и др., включая фазу их репликации, идентифицированы гены болезней Вильсона-Коновалова, гемохроматоза, α1-антитрипсиновой недос-таточности, а также маркёры фиброзирования и онкогенеза, что существенно повысило этиологическую диагностику болезней печени (табл. 8).
Таблица 8. Нозологическая диагностика некоторых заболеваний печени
| Диагноз | Методы диагностики | |
| Скрининговые | Уточняющие | |
| Хронический вирусный гепатит В, ассоциированный с репликативной фазой НВV (HBeAg-позитивный) | - НВsAg «+»; -вирусная ДНК ↑↑↑; -ДНК-полимераза ↑↑↑; -НВсAb IgM «+»; -АлАТ, АсАТ ↑ или N | - НВV-ДНК «+»; - HBeAg «+» (инфицированные «диким» штаммом НВV); или - НВеАg «-» (инфицированные «мутантным» штаммом НВV) |
| Хронический вирусный гепатит В, ассоциированный с нерепликативной фазой НВV (HBeAg-негативный) | - НВsAg «+»; -вирусная ДНК «-»; -ДНК-полимераза «-»; - HBcAb IgG «+»; - АлАт, АсАТ – N | -НВV-ДНК «-» |
| Хронический вирусный гепатит Д | -НВsAg «+»; -НDVAb IgM «+»; -HDVAb IgG «+»; -АлАТ ↑ ↑, АсАТ ↑ ↑ | -НDV-РНК «+» |
| Хронический вирусный гепатит С | -НСVAbc IgM «+»; - НСVAbc IgG «+»; -АлАТ ↑↑, АсАТ ↑↑; -ГГТП ↑↑; -Ф-1-ФА ↑↑; - γ-глобулины ↑↑; -альбумины ↓ | -НСV-РНК «+» |
| Токсические поражения печени | -НВsAg «-»; -НСVAb «-»; -ГГТП ↑ | -ЩФ ↑; -АлАТ, АсАТ ↑ |
| Аутоиммунный гепатит | -НВsAg «-»; - НСVАb «-»; -АлАТ ↑ ↑ ↑; -АсАТ ↑ ↑ ↑; - альбумины ↓; - γ –глобулины ↑ ↑ ↑; -гипербилирубинемия за счёт свободной и связанной фракций; -Ф-1-ФА ↑↑; - тимоловая проба ↑; - сулемовая проба ↓ | - АНА « ±»; - АМА «-» |
| Болезнь Вильсона-Коновалова | -НВsAg «-»; -НСVAb «-»; -кольца Кайзера-Флейшера «+»; - АлАт ↑; - общий билирубин ↑; -щелочная фосфатаза↑ - γ-глобулины ↑; -медь, несвязанная с церуло- плазмином ↑; -церулоплазмин «-» | -церулоплазмин ↓; -медь в моче ↓; -генетические исследования «+» |
| Гемохроматоз | -сывороточное Fe ↑↑↑; -АлАт ↑; - γ-глобулины ↑; -глюкоза крови ↑; - тимоловая проба ↑ | -ферритин ↑ ↑ ↑; - генетические исследования «+» |
| Холестатические поражения печени | - ЩФ ↑ ↑; - ГГТП ↑ ↑ ↑ - общий билирубин ↑; -связанный билирубин ↑↑; - холестерин ↑; - фосфолипиды ↑; - ТАГ ↑; - ЛПНП ↑; - альбумины ↓; - глобулины ↑ | - АМА «+» |
Примечание: АНА – антинуклеарные антитела,
АМА – антимитохондриальные антитела,
↑ - увеличивается,
↑↑ - умеренно увеличивается,
↑↑↑ - значительно увеличивается,
↓ - снижается,
N - норма,
«+» - присутствуют,
«–» - отсутствуют.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронической НВеАg-негативной НВV-инфекции с нормальным уровнем аминотрансфераз / Д.Т.Абдурахманов, Т.П.Некрасова // Архив пат. – 2003. - №5. – С. 43 – 46.
2. Аутоиммунные нарушения при острых вирусных гепатитах различной этиологии / Е.Волчкова, М.Алленова, К.Умбетова, И.Иванова, С.Пак // Врач. – 2003. - №12. – С. 21–23.
3. Бондарь З.А. Клиническая гепатология / З.А.Бондарь – М.: «Медицина», 1970. - 407 с.
4. Бурневич Э. Диагностика печёночной энцефалопатии / Э.Бурневич // Врач. – 2003. - №12. – С. 51–52.
5. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г.Рахманова, В.А.Неверов, Г.И.Кирпичникова и др. – Кольцово, «Вектор-Бест», 2002. – 60 с.
6. Гордиенко Е.А. Руководство по интенсивной терапии (3-е издание переработ. и дополнен.) / Е.А.Гордиенко, А.А.Крылов – СПб.: «Гиппократ», 2000. – 320 с.
7. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология (2-е издание) / П.Я.Григорьев, А.В.Яковенко - М.: «Медицина», 2001. – 693 с.
8. Громова Н.И. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С / Н.И.Громова, Б.П.Богомолов // Архив пат. – 2003. - №9. – С. 49-53.
9. Долгов В.В. Лабораторная энзимология / В.В.Долгов, А.В.Козлов, С.С.Раков – СПб.: «Витал Диагностикс СПб», 2002. – 160 с.
10. Домрачева Н.И. Хронический гепатит (лекции) / Н.И.Домрачева, Е.Е.Устинова – Чита, ЧГМА, 2001. – 48 с.
11. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей / В.Долгов, В.Морозов и др. – М.: Лабинформ, 1995.
12. Клинико-морфологическая характеристика длительного холестатического синдрома у больных гепатитом А на фоне носительства НВV-инфекции / Н.Д.Никифоров, М.Н.Трофимова, Е.В.Иванников, С.Г.Мамонтов, А.Ф.Попов // Архив пат. – 2003. - №3. – С. 29.
13. Клиническая биохимия / А.Я.Цыганенко, В.И.Жуков, В.В.Мясоедов, И.В.Завгородний – М.: «Триада – Х», 2002.– 504 с.
14. .Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – М.: ООО Издат. Дом., М.: «Вести» , 2001. – 458 с.
15. .Логинов А.С. Диагностика и лечение гиперазотемии при циррозах печени / А.С.Логинов, Ю.А.Блок // Тер. архив. – 1983. - №9. – С. 126 – 131.
16. .Лопаткина Т. Лекарственные поражения печени / Т.Лопаткина, Э.Бурневич // Врач. – 2003. - №12. – С.18 – 20.
17. Майер К.П. Гепатит и его последствия / К.П.Майер. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 432 с.
18. Макаров В.К. Показатели фосфолипидного состава сыворотки крови при сочетанных вирусно-алкогольных поражениях печени / В.К.Макаров // Вопр. биол. и фарм. химии. – 2002. - №4. – С. 44 – 46.
19. Маркина В.В. О пространственно-временных закономерностях содержания гликогена в дольке печени крыс / В.В.Маркина, Ю.А.Романов // Бюл. экспер. биологии и медицины. – 2003. - №11. – С. 563.
20. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия (Пер. с англ.) / В.Дж.Маршалл – М. – СПб.: Издательство «Бином» - «Невский диалект», 2000. – 368 с.
21. Менджерицкий И.М. Секреты гастроэнтерологии / И.М.Менджерицкий – Ростов–на–Дону: «Феникс», 1998. – 575 с.
22. Некоторые вопросы метаболизма коллагена в печени при хроническом гепатите и циррозе / Х.Х.Мансуров, Г.К.Мироджев, М.М.Ладная и др. // Клин. мед. – 1979. - №6. – С. 58 – 62.
23. Непомнящих Г.И. Является ли репликация вируса герпеса С маркером степени активности инфекционного процесса? / Г.И.Непомнящих, Н.П.Толоконская, С.В.Айдагулова // Бюлл. экспер. биологии и медицины. – 2003. - №3. – С. 343.
24. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения / А.Н.Окороков – М.: «Мед. лит.», 2000. – 560 с.
25. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов / А.Н.Окороков – М.: «Медицина», 1999. - 534 с.
26. Первичный билиарный цирроз с множественными системными проявлениями / Н.Мухин, Т.Лопаткина, М.Северов, Э.Бурневич // Врач. – 2003. - №12.– С.12-17.
27. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей (2-е изд.) / С.Д.Подымова – М.: «Медицина», 1998. – 544 с.
28. Подымова С.Д. Дифференциальная диагностика желтух / С.Д.Подымова // Клин. мед. – 2003. - №12. – С. 66-71.
29. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / О.В.Корочкина, Д.М.Собчак, Е.А.Михайлова, Э.А.Монакова // Архив пат. – 2003. - №9. – С.49-53.
30. Покровский В.И. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов / В.И.Покровский, Г.И.Непомнящих, Н.П.Толоконская // Бюлл. экспер. биологии и медицины. –2003. - №4. – С. 364.
31. Раджабова Н.И. Дифференциально-диагностические критерии врождённого фиброза печени и гепатопортального склероза / Н.И.Раджабова, Х.Х.Мансуров, Г.К.Мироджов // Клин. мед. – 2003. - №1. – С. 67-69.
32. Рахманова А.Г. Инфекционные болезни /А.Г.Рахманова, В.А.Неверов, В.К.Пригожина –СПб.: «Питер», 2001. – 576 с.
33. Руководство по гастроэнтерологии (в 3-х томах): Т.2. Болезни печени и билиарной системы / Под ред. Ф.И.Комарова, А.Л.Гребнёва. – М.: «Медицина», 1995. – 527 с.
34. Савилов П.Н. Образование мочевины в печени при хроническом гепатите, частичной гепатэктомии и гипербарической оксигенации / П.Н.Савилов // Вопр. биол. и фарм. химии. – 2002. - №4. – С. 44 – 46.
35. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В.Серов, З.Г.Апросина – М.: «Медицина», 2002. – 213с.
36. Смирнов О.А. Гемосидероз печени при хроническом гепатите / О.А.Смирнов, Н.М.Аничков, В.Г.Радченко // Архив пат. – 2003. - №1. – С. 39.
37. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н.Соринсон. – СПб.: «ТЕЗА», 1996. – 304 с.
38. Справочник по гастроэнтерологии / Броновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П. и др. – Минск.: «Беларусь», 1998. – 478 с.
39. Таточенко В.К. Гепатит А и его иммунопрофилактика / В.К.Таточенко // Фарматека. – 2004. - №12 (89). – С.42-45.
40. Ткачук В.Е. Клиническая биохимия / В.Е.Ткачук – М.: «Медицина», 2001.- 322 с.
41. Устинова Е.Е. Печёночная недостаточность / Е.Е.Устинова // Заб. мед. вестник. – 2003. - №2. - С. 29 – 30.
42. Хазанов А.И. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени / А.И.Хазанов – М.: «Медицина», 1996. – 256 с.
43. Хашен Р.Очерки по патологической биохимии (Пер. с нем.) / Р.Хашен, Д.Шейх – М.: «Медицина», 1981. – 253 с.
44. Хронические вирусные гепатиты – от этиологии к лечению / Н.Мухин, З.Апросина, В.Серов, Э.Бурневич // Врач. – 2003. - №12. – С.12-17.
45. Шахгильдян И. Парентеральные вирусные гепатиты в России (эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования профилактики) / И.Шахгильдян // Врач. – 2003. - №12. – С.8-11.
46. Шерлок С.Л. Заболевания печени и жёлчных путей / С.Л.Шерлок, Дж.Дули – М.: ГЭОТАР, 1999. – 864 с.
47. Яковенко Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П.Яковенко, П.Я.Григорьев // Росс. мед. журн. – 2003. – Т.1, №5. - С. 291 – 296.
48. Malik R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R.Malik, H.Hodghson // Quart. J. Med. – 2002. – Vol.95, №9. – p. 559-569.
