Модификации — изменения организма в пределах нормы реакции

Яркий пример модификационного изменения у животных — окраска шерсти гималайского кролика. Обычно при 20°С у этой породы шерсть белая, за исключением черных ушей, лап и пятна вокруг носа. При 30° С такие кролики вырастают сплошь белыми. Если же гималайскому кролику выбривают участок спины и ох­лаждают его, например привязывая пузырь со льдом, то в этой области вырастает черная шерсть.

Для каждой области тела есть свой порог температуры, выше которого вырастает белая шерсть, а ниже — черная.

Следовательно, проявление аллели, c^h по которой гомозиготен гималайский кролик, зави­сит от температуры. Подобный опыт не может дать положи­тельного результата с белым кроликом альбиносом (с"с^а).

Несколько приведенных при­меров показывают, что опре­деленные типы модификации возникают только у организмов определенного генотипа. Следо­вательно, способность к модификациям наследуется и характеризует генетически заданную норму реакции. Таким образом, было бы неверно рас­сматривать ненаследственную изменчивость—модификации—в отрыве от наследственной изменчивости. Возможность модифика­ции определяется генотипом и реализуется при соответствующих изменениях внешней среды.

Типы модификационных изменений

Адаптивные модификации — это реакция клеток и организма на изменения условий среды, которые неоднократно действовали на организм в ходе эволюции. Все они — в пределах нормы реакции, заданной генотипом.

В большинстве случаев модификации не стойки и исчезают, как только прекращается действие вызвавшего их агента. Это не относится к морфозам и фенокопиям, отражающим вмешатель­ство внешних факторов в процессы реализации признака на кри­тической стадии онтогенеза — в момент закладки или дифференцировки исследуемого органа. Такие модификации сохраняются в течение всей жизни особи. Необратимость подобных изменений в онтогенезе объясняется необратимостью индивидуального раз­вития.

Сложнее обстоит дело с некоторыми модификациями на кле­точном уровне. Известно несколько примеров так называемых длительных модификаций. У пресноводного рачка гиалодафнии в зависимости от питания изменяется высота головы. При обильном питании и повышенной температуре высота головного шлема увеличивается, а при скудном питании и пониженной темпера­туре — уменьшается. Эти морфологические особенности сохраня­ются при получении партеногенетического потомства и содержа­нии различающихся вариантов в одинаковых условиях, однако раз­личия постепенно сглаживаются и полностью исчезают к третьему партеногенетическому поколению.

Механизмы модификаций

Причины модификационных изменений, особенно адаптивных модификаций, следует искать в механизмах регуляции действия генов. Механизмы регуляции лучше исследованы у прикариот и значительно хуже у эукариот. Очевидно, индукция адаптивных ферментов, регулируе­мых по оперонной схеме у бактерий, представляет пример адаптивной модификации. Действительно, адаптация клеток Е. coli к лактозе как к новому субстрату представляет модификационное изменение в пределах нормы реакции клетки.

Знание нормы реакции организма, знание пределов его моди­фикационной изменчивости имеет большое значение при конструи­ровании новых форм растений, животных и микроорганизмов, полезных человеку. Особенно важно это для практики сельского хозяйства, цель которой — повышение продуктивности растений и животных не только путем внедрения новых селекционных форм — пород и сортов, но и максимальное использование воз­можностей каждой породы или сорта. Знание закономерностей модификационной изменчивости необходимо и для медицины, усилия которой направлены в настоящее время не на изменение генетических потенций человека, а на поддержание и развитие человеческого организма в пределах нормы реакции.

Все это определяет значение исследований модификационной изменчивости как одного из проявлений действия генов во взаимо­связи с факторами окружающей среды.

30.Закон гомологичных рядов наследственной изменчивости Н.И.Вавилова.

Крупнейшим обобщением работ по изучению изменчивости в начале XX в. стал закон гомологических рядов в наследственной изменчивости Н.И.Вавилова (1920г,III Всерос. селекц. съезд,Саратов). Согласно этому закону близким видам и родам организмов свойственны сходные ряды наследственной изменчивости. Чем ближе таксономически рассматриваемые организмы, тем большее сходство наблюдается в ряду (спектре) их изменчивости. З-н Вавилова имеет большое значение для селекционной практики, поскольку прогнозирует поиск определенных форм культурных растений и животных. Зная характер изменчивости одного или нескольких близких видов, можно целенаправленно искать формы, еще не известные у данного организма, но уже открытые для его таксономических родственников. З-н гомолог. рядов заложил основы сравнительной генетики.

31. Тесты на аллелизм. (Т. Морган, для анализа рецессивных мутаций):

1)Функциональный тест - функциональное сходство рецессивных аллелей определялось по проявлению мутантного фенотипа у гетерозигот. Нормальное – неаллельность рецессивных мутаций.

2)Рекомбинационный тест – мутации признавались неаллельными, если между ними происходил кроссинговер.

3) Цис-транс-тест – сравнение фенотипов гетерозигот с цис- и транс- положениями аллелей. Цис- (аллели локализованы одной из гомологичных хромосом) как по аллельным, так и неаллельным мутациям имеют нормальный фенотип. Транс- (аллели расположены в разных гомологах) по алелельным мутациям фенотип мутантный, по неаллельным – мутантный.

Существуют два осн. критерия аллелизма при помощи которых мутационные изменения относят к одному и тому же или к разным генам. Длительное время сопоставление этих критериев аллелизма и противоречия, возникающие между ними, были основными движущими силами в развитии теории гена.

Рекомбинантный критерий – если мутации не рекомбинируют, то они аллельны, т.е. затрагивают один и тот же ген.

Функциональный критерий – основан на скрещивании мутантов и выяснении, нарушают ли мутации одну и ту же функцию, или разные функции. Этот критерий применим только к рецессивным мутациям. Согласно этому критерию, если 2 мутации объединяются путем скрещивания в F1 и не поврежденные мутациями участки генетического материала взаимодействуют комплементарно, т.е. образуется гибрид дикого типа, то мутации относят к разным генам. (образуется дигетерозигота.). Если при объединении в F1 двух мутаций возникает гибрид мутантного фенотипа, след. обе мутации повреждают один и тот же ген (образуется аллельная комбинация или компаунд)

Противоречия критериев аллелизма:

В 20-30-е годы А. С. Серебровский открыл явление ступенчатого аллеломорфизма, при изучении локуса sc-ac, кот. контролирует развитие щетинок у D. Melanogaster. Оказалось, что независимо возникающие мутации в локусе sc-ac (при воздействии X-лучей) вступают в сложные отношения аллелизма. При объединении независимо возникающий мутантных аллелй в компаунде обычно редуцировались лишь те щетинки, которые были утрачены у обоих родителей.

“Псевдоаллелизм” – рекомбинация между мутациями, аллельными на основании функционального теста.

32 Нехромосомная наследственность.

Прокариоты: плазмиды+ инсерции, транспозоны, бактериофаги. Эукариоты – МТХ или хлоропласты _ мобильные диспергированные гены, транспозоны, вирусы.

Хлоропластный геном – районы хлоропласта, в которых располагается мол-лы ДНК, называются нуклеоидами, ДНК имеет кольцевую форму. Гены: РНК, рРНК, рибосомальные белки малой и большой субъединиц, трансляц фактора IF1, часть компонентов фотосистемы I и II, гены белков электрон-транспортной системы, NADH- дегидрогеназы.

МТХ растений имеют кольцевые и линейные плазмиды. Митохондриальный геном растений кодирует: рРНК, рибосомн белки, тРНК, некоторые субъединицы NADH- дегидрогеназы, белки, участвующие в биогенезе цитохпроса с,некоторые субъединицы цитохромоксидазы и ATPазы.

Митохондриальный геном человека – кольцевая двуцепочечная ДНК их 16559 п.н. 5% от общего кол-ва ДНК. мтДНК состоит из H-(больше пурина) и L-цепей (больше пиримидина). В составе генома: гены рибосомных 16S-12S- рРНК, 22 гена тРНК, гены трёх субъединиц цитохром-с-оксидазы, шестой и восьмой субъединиц ATPазы, ген цитохрома и, гены семи субъединиц NADH- дегидрогеназы. В H-цепи есть некодирующий район – D-петля, содержащий участки инициации репликации и транскрипции: точку инициации репликации, сайты связывания транскрипционного фактора mtTF, промотор лёгкой цепи, два промотора тяжёлой цепи.

Репликация vnLYR происходит с образованием D- петли на тя жёлой цепти.

Мех-мы насл-я убеждают в том, что кл. может содержать сложную сист. полуавтономных взаимодействующих генетических единиц, находящихся не только в хромосомах ядра, но и в нуклеоплазме, в клет. органеллах ( пластидах, митох. и др.), а также в цитоплазме. Насл-е этих генет. детерминант порой трудно отличить от насл-я эндосимбионтов и вирусов. Особенно это касается вирусов, поскольку провирусы могут объединяться с геномом клетки в ее ядре и приобр. свойства, характерные для эписом в интегрированном состоянии, т.е. наследоваться как часть генет. материала ядра.

Критерии.Прежде всего, нехромосомное наследование выражается в различии результатов реципрокных срещиваний там, где их можно провести, используя явление гетерогамии. Однако различный результат реципр. скрещ-й м.б. получен и при сцеплении с полом. Поэтому дополн. критер. могут служить насыщающие скрещивания с заменой всех хром-м жен. орг-ма на хром-мы муж. орг-ма (наследование ЦМС у кукурузы).

В случае изогамии о нехромос. насл-ии может свидетельствовать отсутствие расщепления в скрещивании при гаметическом анализе, напр. в тетрадах, но наличие постзиготических расщеплений в митозах, как это бывает при наследовании признаков митохондрий у дрожжей, или расщепление в митозах у гаплоидных сегрегантов, как это показано для признаков хлоропласта у хламидомонады. При этом правда трудно различить насл-е через органеллы цитоплазмы и ядерное плазмидное наследование. Нек-рые спец. приемы позвол. разграничить и эти случаи, напр. исп-е цитодукции у дрожжей, вегет. расщеп-е гетерокарионов у мицелиальных грибов.

Дополн. крит-ем может служить повышенная чувств-ть ДНК клет. органелл или плазмид к нек-рым агентам. Так, при обработке бромистым этидием у дрожжей теряется мтДНК. Гуанидингидрохлорид и фторурацил изгоняют из дрожжей двунитевую РНК штаммов-убийц и нек-рые другие нехромос. детерминанты.

Трудно разделить насл-е через органеллы и плазмиды, с одной ст., и через эндосимбионтов и вирусы, с др. Наряду с генет. критериями, здесь необх. комплекс биохим. и цитолог. подходов.

Реципрокные скрещивания у растений различаются кол-вом цитоплазмы, привносимой в зиготу яйцеклеткой и спермием. При этом пластиды передаются только от материнской формы (ночная красавица), изредка от обоих (кипрей) или от отца (герань). Пластиды –самовоиспроизв. (у высших раст. и водорослей сод. ДНК, аппарат белкового синтеза, сход. С прокариот.) органеллы кл., считается, что в дочерние клетки попадают случайно при делении цитоплазмы, т.к. их много в кл. Этим объясн. разл-я реципрокных скрещиваний.

ЦМС (цитоплазм. муж. стерильность) – форма муж. стер. наслед. по материнск. типу.

Митох. – самовоиспр. автономные органеллы клетки сод. кольц. ДНК, отл. от ДНК ядра и апп. белк. синтеза.

В кл. могут присутств. нек-рые необязат. для нее эл-ты: вирусоподобные частицы, плазмиды. Присутствие эндосимбионтов м.б. причиной появления признаков, придающих их носителям известное селективное преимущество, напр. каппа-частицы( Caudobacter taeniospiralis) – эндосимбионты туфельки;линии без самцов у дрозофилы – спирохеты в яйцах, убивают только мужские эмбрионы.

У дрозофилы – «прыгающие» гены (напоминают ретровирусы) – мигрирующие эл-ты, меняющие локализацию в геноме; несколько типо в экстрахромосомных эл-тов, напр. эл-т d(похож по поведению на ретровирус) - насл. через цитоплазму по материнскому типу, убивает эмбрионы со 2-й хромосомой, чувствительной к нему.

Симбиогенетическое происхождение эукариотической клетки – бактериальное происх-е хлоропластов, митох. и др. орг. сод. ДНК( кинетосом у простейш.)

33. Геном хлоропластов и митохондрий.

Пластиды – самовоспроизводящиеся клеточные органеллы. В отличие от хромосом ядра при распределении между дочерними клетками они не подчиняются строгим законам митоза и мейоза. Аппарат, управляющий распределением пластид, в настоящее время неизвестен и считается, что они попадают в дочерние клетки случайно при делении цитоплазмы.

В хлоропластах высших растений и водорослей обнаружена ДНК. Из клеток простейшего Euglena gracilis выделена кольцевая молекула ДНК, которая имеет молекулярную массу 8,3*10⁷ Д(около 126 тыс п н). Плотность ее, равная 1,685г/см³, отличается от плотности ядерной ДНК (1,707г/см³), блягодаря чему ее можно идентифицировать в качестве отдельного пика при равновесном центрифугировании в градиенте плотности. Этот пик отсутствует у мутанта, потерявшего хлоропласт.

Обнаружение ДНК в хлоропластах стимулировало их изучение как полуавтономной самовоспроизводящейся системы. В пластидах обнаружен самостоятельный аппарат белкового синтеза, отличающийся от цитоплазматического, характерного для эукариот, и сходный с аппаратом прокариот.

Митохондриальная ДНК (мтДНК) — ДНК, локализованная (в отличие от ядерной ДНК) в митохондриях, органоидах эукариотических клеток. Митохондриальная ДНК была открыта Маргит Насс и Сильвен Насс в 1963 году в Стокгольмском университете при помощи электронной микроскопии и, независимо, учеными Эллен Харлсбруннер, Хансом Туппи и Готтфридом Шацем при биохимическом анализе фракций митохондрий дрожжей в Венском университете в 1964 году. Согласно эндосимбиотической теории, митохондриальная ДНК произошла от кольцевых молекул ДНК бактерий и поэтому имеет иное происхождение, чем ядерный геном. Сейчас преобладает точка зрения, согласно которой митохондрии имеют монофилетическое происхождение, то есть были приобретены предками эукариот лишь однажды.

На основании сходства в последовательностях нуклеотидов ДНК ближайшими родственниками митохондрий среди ныне живущих прокариот считают альфа-протеобактерий (выдвигалась также гипотеза, что к митохондриям близки риккетсии). Сравнительный анализ геномов митохондрий показывает, что в ходе эволюции происходило постепенное перемещение генов предков современных митохондрий в ядро клетки. Необъяснимыми с эволюционной точки зрения остаются некоторые особенности митохондриальной ДНК (например, довольно большое число интронов, нетрадиционное использование триплетов и др.). Ввиду ограниченного размера митохондриального генома бо́льшая часть митохондриальных белков кодируется в ядре. При этом бо́льшая часть митохондриальных тРНК кодируются митохондриальным геномом.

У большинства изученных организмов митохондрии содержат только кольцевые молекулы ДНК, у некоторых растений одновременно присутствуют и кольцевые, и линейные молекулы, а у ряда протистов (например, инфузорий) имеются только линейные молекулы.[4]

Митохондрии млекопитающих обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК. У растений каждая митохондрия содержит несколько молекул ДНК разного размера, которые способны к рекомбинации. У протистов из отряда кинетопластид (например, у трипаносом) в особом участке митохондрии (кинетопласте) содержится два типа молекул ДНК — идентичные макси-кольца (20-50 штук) длиной около 21 т.п.о. и мини-кольца (20 000 — 55 000 штук, около 300 разновидностей, средняя длина около 1000 п.о.). Все кольца соединены в единую сеть (катенаны), которая разрушается и восстанавливается при каждом цикле репликации. Макси-кольца гомологичны митохондриальной ДНК других организмов. Каждое мини-кольцо содержит четыре сходных консервативных участка и четыре уникальных гипервариабельных участка.[6] В мини-кольцах закодированы короткие молекулы направляющих РНК (guideRNA), которые осуществляют редактирование РНК, транскрибируемых с генов макси-колец.

Устойчивость митохондриальной ДНК: Митохондриальная ДНК особенно чувствительна к активным формам кислорода, генерируемым дыхательной цепью, в связи с непосредственной их близостью. Хотя митохондриальная ДНК связана с белками, их защитная роль менее выражена, чем в случае ядерной ДНК. Мутации в ДНК митохондрий могут вызывать наследственные заболевания, а также являются одной из основных причин старения и болезней, связанных со старостью. У человека митохондриальная ДНК обычно присутствует в количестве 100-10000 копий на клетку (сперматозоиды и яйцеклетки являются исключением). С множественностью митохондриальных геномов связаны особенности проявления митохондриальных болезней — обычно позднее их начало и очень изменчивые симптомы.

Митохондриальная наследственность: 1.Наследование по материнской линии

У большинства многоклеточных организмов митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии. Яйцеклетка содержит на несколько порядков больше копий митохондриальной ДНК, чем сперматозоид. В сперматозоиде обычно не больше десятка митохондрий (у человека — одна спирально закрученная митохондрия), в небольших яйцеклетках морского ежа — несколько сотен тысяч, а в крупных ооцитах лягушки — десятки миллионов. Кроме того, обычно происходит деградация митохондрий сперматозоида после оплодотворения. При половом размножении митохондрии, как правило, наследуются исключительно по материнской линии, митохондрии сперматозоида обычно разрушаются после оплодотворения. Кроме того, большая часть митохондрий сперматозоида находятся в основании жгутика, которое при оплодотворении иногда теряется. В 1999 году было обнаружено, что митохондрии сперматозоидов помечены убиквитином (белком-меткой, которая приводит к разрушению отцовских митохондрий в зиготе).

Так как митохондриальная ДНК не является высококонсервативной и имеет высокую скорость мутирования, она является хорошим объектом для изучения филогении (эволюционного родства) живых организмов. Для этого определяют последовательности митохондриальной ДНК у разных видов и сравнивают их при помощи специальных компьютерных программ и получают эволюционное древо для изученных видов. Исследование митохондриальных ДНК собак позволило проследить происхождение собак от диких волков.[9] Исследование митохондриальной ДНК в популяциях человека позволило вычислить «митохондриальную Еву», гипотетическую прародительницу всех живущих в настоящее время людей.

2. Наследование по отцовской линии

Для некоторых видов показана передача митохондриальной ДНК по мужской линии, например, у мидий. Наследование митохондрий по отцовской линии также описано для некоторых насекомых, например, для дрозофилы, медоносных пчел и цикад.

Существуют также данные о митохондриальной наследственности по мужской линии у млекопитающих. Описаны случаи такого наследования для мышей, при этом митохондрии, полученные от самца, впоследствии отторгаются. Такое явление показано для овец и клонированного крупного рогатого скота. Также описан единственный случай связанный с бесплодием у мужчины.

Геном митохондрий

У млекопитающих каждая молекула мтДНК содержит 15000-17000 пар оснований (у человека 16565 пар нуклеотидов — исследование закончено в 1981 году, по другому источнику 16569 пар) и кодирует 37 генов — 13 кодируют белки, 22 — гены тРНК, 2 — рРНК (по одному гену для 12S и 16S рРНК). Другие многоклеточные несут схожий набор митохондриальных генов, хотя некоторые гены могут иногда отсутствовать. Разнообразие генного состава мтДНК растений, грибов и особенно протистов различается более значительно. Так, у жгутиконосца-якобиды Reclinomonas americana найден наиболее полный из известных митохондриальных геномов: он содержит 97 генов, в том числе 62 гена, кодирующих белки (27 рибосомальных белков, 23 белка, участвующих в работе электрон-транспортной цепи и в окислительном фосфорилировании, а также субъединицы РНК-полимеразы).

Один из наиболее маленьких митохондриальных геномов имеет малярийный плазмодий (около 6.000 п.о., содержит два гена рРНК и три гена, кодирующих белки). Недавно открытые рудиментарные митохондрии (митосомы) некоторых протистов (дизентерийной амёбы, микроспоридий и лямблий) не содержат ДНК. Митохондрии дрожжей содержат 78000 пар нуклеотидов.

Некоторые растения имеют огромные молекулы митохондриальной ДНК (до 25 миллионов пар оснований), при этом содержащие примерно те же гены и в том же количестве, что и меньшие мтДНК. Длина митохондриальной ДНК может широко варьировать даже у растений одного семейства. В митохондриальной ДНК растений имеются некодирующие повторяющиеся последовательности.

Геном человека содержит только по одному промотору на каждую комплементарную цепь ДНК.

Кодирующие последовательности (кодоны) митохондриального генома имеют некоторые отличия от кодирующих последовательностей универсальной ядерной ДНК.

Так,кодон AUA кодирует в митохондриальном геноме метионин (вместо изолейцина в ядерной ДНК), кодоны AGA и AGG — терминаторные кодоны (в ядерной ДНК кодируют аргинин), кодон UGA в митохондриальном геноме кодирует триптофан.

Если говорить точнее, то речь идёт не о митохондриальной ДНК, а о мРНК, которая списывается (транскрибируется) с этой ДНК перед началом синтеза белка. Буква U в обозначении кодона обозначает уридин, который при транскрипции гена в РНК заменяет тимин.

Количество генов тРНК (22 гена) меньше, чем в ядерном геноме с его 32 генами тРНК.

В человеческом митохондриальном геноме информация настолько сконцентрирована, что в последовательностях кодирующих мРНК, как правило, частично удалены нуклеотиды, соответствующие 3'-концевым терминаторным кодонам.

Применение: Кроме изучения для построения различных филогенетических теорий, изучение митохондриального генома — основной инструмент при проведении идентификации. Возможность идентификации связана с существующими в митохондриальном геноме человека групповыми и даже индивидуальными различиями.

34. Методы генетики человека. Классификация наследственных болезней.

Моногенные менделирующие, хромосомные синдромы, мультифакторные аболевания, моногенные с нетрадиционным типом наследования.

Методы: 1) Клинико-генеалогический: клиническое обследование, составление родословной, генеалогический анализ. Пробанд – лицо, перое попавшее в поле зрения исследователя.Сибс – дети одной супружеской пары. Полусибсы.

2)Близнецовый метод – сравнение моно- и дизиготных близнецов. В результате получают рассчёт показателей соответствия (конкордантности – показатель идентичности пары по определённосу признаку; соответствует доле сходных по изучаемому признаку пар среди обследованных пар близнецов по данному признаку для каждой шруппы) и несоответствия (дисконкордантности – как правило, для дизиготных – признак выявлен только у одного из жвух), а так же вычисление частоты возникновения заболевания/признака в каждой группе близнецов. Принцыпы (по Сименсу): составление выборки, определение типа зиготности, собственно оценка результатов сопоставленных пар. 3) Популяционно-статистические

35. Моногенные наследственные болезни человека. Медико-генетическое консультирование. Диагностика и возможность лечения наследственных заболеваний.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование.

Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии — 1/6000).

Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения — ферментопатии.

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии, к детям обоих полов, так как сперматозоиды переносят половину геномной информации, а яйцеклетка — поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

Можно выделить 2 группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

«Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Дефекты и симптомы: Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно наростая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

Сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD): Это сочетание в раннем возрасте может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами

наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;

синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)

рассеянный склероз и подобные ему заболевания;

синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания

«Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;

Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика: Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология: Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200. "Горячей точкой" в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение: В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. Также в качестве одного из методов применяются пируваты .

Поскольку в сперматозоиде, который вносит половину хромосом будущего организма, содержится мало митохондрий, митохондриальная наследственность определяется, в основном, митохондриями яйцеклетки. Сейчас проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

36 Наследственные болезни человека, вызванные нарушениями числа и структуры хромосом.

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом

синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;

синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;

синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом: синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);

полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;

синдром Кляйнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 47, XYY, 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия: триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Нарушения структуры хромосом: Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами. Делеции — потери участка хромосомы. Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Дупликации — удвоения участка хромосомы. Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах. Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % — на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.

37. Генная терапия - – совокупность генно-инженерных

и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека путем введения в организм рекомбинантных генетических конструкций с лечебной целью. A. Вирусная -

1. Рнк-содержащие вирусы- ретровирусы (онковирусы, лентивирусы); 2. ДНК-содержащие вирусы: аденовируся, вирус герпеса, аденоассоциированные вирусы. Б. Невирусная – Прямая инъекция ДНК в клетку, ткань, орган; Липофекция; Электрокорпорация; “Генное ружьё”, рецептор-опопсредованный эндоцитоз.