Структурные аналоги, получаемые в рамках работы по поиску биологически активных производных дифенилоксида на базе ВОЛГГТУ.
Доказано, что производные дифенилоксида обладают высоким индексом биологической активности, среди которых найдены высокоэффективные антиоксиданты, антиаллергические, иммуномодулирующие и малотоксичные противовоспалительные нестероидные препараты.
Приведённые ниже соединения синтезировались по общей схеме взаимодействия 3-фенкосибензонитрила с алифатическими спиртами (ROH) и хлористым водородом были получены гидрохлориды имидатов 3-феноксибензойной кислоты, в дальнейшем использующиеся в синтезе иминоэфиров 3-ФБК, согласно схеме[11]:
Где R`= -СН3 ; ;
R= -C7H15 ; - .
Для синтеза указанных соединений разработан однореакторный метод, что позволило сократить общее время синтеза. На первой стадии в реактор загружали 3-феноксибензонитрил, алифатический спирт и продували реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 1,5-5 часов. Далее в реактор загружали эквимолярной объём хлорангидрида и двукратный избыток триэтиламина и продолжали перемешивание реакционной массы при комнатной температуре 30 мин., и при 60 0С в течение двух часов [12].
Соединение | Ра | Pi | Активность |
0,788 | 0,039 | Агонист целостности мембраны | |
0,781 | 0,041 | Лечение фобических расстройств | |
0,712 | 0,012 | Агонист фактора стимуляции колонии макрофагов | |
0,888 | 0,014 | Агонист целостности мембраны | |
0,750 | 0,035 | Мукомембранный протектор | |
0,753 | 0,006 | Антиангинальный |
ВЫВОДЫ
1. В ходе выполненной работы были изучены основные стадии синтеза ацерацила и выявлены его структурные аналоги.
2. Выявлена биологическая активность и противовирусная эффективность целевого продукта и его аналогов.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Cannon M.J., Schmid D.S., Hyde T.B. // Rev. Med. Virol. 2010. V. 20. P. 202–213.
2. Gandhi M.K., Khanna R. // Lancet Infect. Dis. 2004. V. 4. P. 725–738.
3. Baroco A.L., Oldfield E.C. // Curr. Gastroenterol. Rep. 2008. V. 10. P. 409–416.
4. Nashan B., Gaston R., Emery V., Säemann M.D., Mueller N.J., Couzi L., Dantal J., Shihab F., Mulgaonkar S., Seun K.Y., et al. // Transplantation. 2012. V. 93. P. 1075–1085.
5. Dollard S.C., Grosse S.D., Ross D.S. // Rev. Med. Virol. 2007. V. 17. P. 355–363.
6. Ahmed A. // Infect Disord Drug Targets. 2011. V. 5. P. 475–503.
7. Lurain N.S., Chou S. // Clin. Microb. Rev. 2010. V. 23. P. 689–712.
8. Novikov M.S., Valuev-Elliston V.T., Babkov D.A., Paramonova M.P., Ivanov A.V., Gavryushov S.A., Khandazhinskaya A.L., Kochetkov S.N., Pannecouque C., Andrei G., et al. // Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 1150–1158.
9. Novikov M.S., Babkov D.A., Paramonova M.P., Khandazhinskaya A.L., Ozerov A.A., Chizhov A.O., Andrei G., Snoeck R., Balzarini J., Seley-Radtke K.L. // Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 4151–4157.
10. 2-(2,4-Диокси-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамиды как новый класс ингибиторов репликации цитомегаловируса: Д. А. Бабков и др.; Acta Naturae, Т.7, №4, 2015
11. Попов, Ю. В. Производные дифенилоксида. Синтез, реакции и области применения : монография / Попов Ю.В., Корчагина Т.К., Лобасенко В.С.; ВолгГТУ. - Волгоград, 2015. – С. 246.
12. Синтез и фармакологическая активность производных 3-феноксибензойной кислоты / А. А. Спасов [и др.] // Журнал биоорганической химии. – 2017. Т43. №2. – С. 189-196.
Синтез метисазона.
Общие сведения о веществе.
Метисазон (Methisazonum; синонимы: Kemoviran, Marboran, Metisazon, Viruzona) — противовирусное средство. Тиосемикарбазон N-метилизатина; C10H10N4OS:
Оранжево-желтый пушистый мелкокристаллический порошок без запаха; практически нерастворим в воде и спирте [1].
Метисазон применяется в терапии оспы под названием «марборан».
Метисазон подавляет развитие ДНК- и РНК-вирусов, включая поксвирусы и аденовирусы. Наибольшее практическое значение имеет активность метисазона в отношении вирусов оспенной группы. В опытах на куриных эмбрионах и в культуре ткани показано, что препарат нарушает репродукцию вируса вакцины и вируса кроличьей оспы, а также оказывает профилактическое действие при интрацеребральном заражении мышей вирусом натуральной оспы. При экспериментальной оспенной инфекции у мышей метисазон практически не оказывает лечебного действия. У вирусов оспенной группы к препарату может развиваться устойчивость. Полагают, что нарушение созревания вирусных частиц под влиянием метисазона связано с его угнетающим влиянием на синтез белков вирусной оболочки. Метисазон не влияет на адсорбцию вируса клеткой, проникновение его внутрь клетки и синтез вирусной ДНК. Противовирусная активность метисазона подавляется некоторыми ингибиторами белкового синтеза [1].
Метисазон применяют главным образом для профилактики и лечения кожных поствакцинальных осложнений, развивающихся после прививки против оспы. При этом метисазон облегчает течение поствакцинальных осложнений, задерживает распространение кожного процесса, способствует более быстрому заживлению и подсыханию эффлораций. Однако метисазон не всегда положительно влияет на течение оспенной вакцинации и не всегда предупреждает развитие поствакцинальных реакций. Метисазон применяют также для профилактики оспы (совместно с противооспенной вакциной). При заболевании оспой препарат практически не обладает лечебным действием. Метисазон оказался эффективным как профилактическое средство при аластриме (variola minor) [2].
Получение метисазона.
Общий метод получения тиосемикарбазонов производных изатина основан на конденсации изатина или его замещенных с тиосемикарбазидом в 50%-м этиловом спирте. Из литературы [3] было найдено, что 3-тиосемкарбазон N-метилизатина может быть получен с хорошим выходом при сливании горячего спиртового раствора изатина с горячим водным раствором тиосемикарбазида. Исходный N-метилазатин получен по методике, указанной в [3], однако увеличением времени метилирования выход продукта доведен до 93% вместо 67%.
Схема синтеза 3-тиосемикарбазона N-метилизатина приведена ниже.
Исходя из данной схемы, видно, что сырьем для получения метисазона (4) являются вещества – изатин (1), 1-метилиндол-2,3-дион (2) и тиосемикарбазид (3). Участниками реакции также являются гидрид натрия, йодистый метил и уксусная кислота.
Рассмотрим подробнее исходные реагенты для промышленного получения метисазона.
Изатин (индол-2,3-дион) – красные кристаллы, труднорастворимые в воде, хорошо растворимы в водных растворах щелочей, хлороформе и этаноле, растворим в ацетоне, бензоле, метиловом спирте и горячей воде.
Впервые изатин был получен окислением индиго – действием бихромата калия в серной кислоте (Эрдман) или азотной кислотой (Лоран), исторически первым синтезом изатина (4) стал синтез Байера из o-нитробензальдегида (1) и ацетона (4-гидрокси-4-(2-нитрофенил)бутанон-2 (2), 4-(2-нитрофенил)бутен-3-он-2 (3)):
Промышленным методом является синтез Зандмейера из анилина (1) и хлоральгидрата. На первой стадии этого синтеза анилин конденсируется в водном растворе с хлоральгидратом и гидроксиламином с образованием изонитрозоацетанилида (2). На второй стадии изонитрозоацетанилид под действием концентрированной серной кислоты претерпевает внутримолекулярную конденсацию с образованием 3-иминоиндолинона-2 (3) и затем уже образуется изатин (4), этот метод используется для синтеза и других производных изатина из замещенных анилинов:
Тиосемикарбазид (1-Амино-2-тиомочевина, тиокарбамилгидразин) –кристаллическое вещество. Температура плавления 183 °С. Растворимость в воде при 20 °С 10 г/л. Давление паров при 25 ° 0,33 мм рт. ст.
Тиосемикарбазид (4) получают взаимодействием циановой кислоты (2) с гидразином (3) или при нагревании тиомочевины (1) с гидразином (3):
Таким образом, при получении 1-метилиндол-2,3-диона, проходит реакция его с тиосемикарбазидом в среде уксусной кислоты, в ходе которой образуется целевой продукт – метисазон.