Токсикокинетика барбитуратов

(всасывание, распределение, метаболизм, выделение)

Всасывание. Все барбитураты, являясь слабыми кислотами (рКа =7,2-8,0), при физиологическом значении рН легко всасываются в желудке и тонком кишечнике способом пассивной диффузии. Этот процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наибольшие концентрации в плазме достигаются: для барбитала через 4-8 часов, фенобарбитала - 12-18 часов. Ослабление перестальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание барбитуратов в желудке до нескольких суток.

Распределение. Барбитураты распределяются по тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их может быть различной в зависимости от нескольких факторов: 1. степени ионизации молекул (при физиологическом значении рН) 2. жирорастворимости (липофильности)- N-замещенные более липофильны; 3. степени связывания с белками; 4. интенсивности кровотока и др.

Связь барбитуратов с белками плазмы в количественном отношении:

барбамил - 50-60%

этаминал-натрий -50-55%

фенобарбитал - 15%

барбитал -5%

Свободная фракция барбитуратов, в основном, определяет физиологическую активность препарата. Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей степени они выделяются с мочой в неизмененном виде. Наибольшие концентрации барбитуратов определяются в печени, почках, селезенке, крови и тканях мозга.

Метаболизм. В организме барбитураты могут подвергаться ряду превращений. Выделяются 4 основных типа превращений: 1.Окисление радикалов в 5-ом положении до спиртов, кислот и кетонов (введение группы -ОН вместо Н в метиленовой группе, присоединение -ОН к фенильному радикалу, окисление конечной группы -СН3 до карбоксильной группы)

2. Потеря радикала у атома N в случае 3-х замещенных производных и превращение их в дизамещенные производные:

а) деметилирование гексенала

б) дебензоилирование бензонала и бензобамила и превращение их в фенобарбитал и кислотную форму барбамила,соответственно.

3.Десульфирование тиобарбитуратов:

4.Гидролиз (распад пиримидинового кольца)

Выделение. Наиболее устойчивым из барбитуратов является барбитал, который на 65-85% выводится в неизменённом (нативном) состоянии с мочой. Барбамил, этаминал-Na, бутобарбитал почти полностью разрушаются в печени и выводится почками лишь в виде следов (10%). Гексенал и тиопентал полностью разрушаются в печени (при введении терапевтических доз) и выводятся в виде метаболитов. Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижения чувствительности со стороны ЦНС.

Токсикодинамика (развитие отравлений).

Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных препаратов снотворного действия, которые обладают способностью избирательного токсического действия на ЦНС, что приводит к угнетению всех ее основных функций. В клинической картине острых отравлений барбитуратами и другими снотворными и седативными средствами выделяют 4 ведущих клинических синдрома:

1. Коматозное состояние и другие неврологические расстройства (оглушённость, сон, отсутствие рефлексов).

2. Нарушение дыхания.

3. Нарушение функции сердечно-сосудистой системы.

4. Трофические расстройства и нарушение функций почек (соматогенная фаза отравления)

(1,2,3 -токсикогенная фаза отравления)

1 синдром: для коматозного состояния, вызванного угнетающим действием барбитуратов на ЦНС, характерна определенная стадийность, когда последовательно развиваются явления:

1. Оглушения и глубокого сна -1 стадия комы;

2. Поверхостная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакций зрачков на свет –2 стадия комы.

3. Глубокая кома с арефлексией (отсутствие рефлексов) и отсутствием реакции на болевое раздражение – 3 стадия комы.

Глубокая кома сопровождается нарушением дыхания и кровообращения. Определение содержания барбитуратов в крови методом спектрофотометрии позволяет отметить определенную зависимость развития коматозного состояния от уровня этих препаратов в крови. Так, поверхностная кома наблюдается при содержании:

этаминала-Na 0,1 г/л (100мкг/мл);

барбамила 0,3 г/л (300 мкг/мл);

фенобарбитала > 0,4 г/л (400 мкг/мл).

Концентрация барбитуратов в спинномозговой жидкости примерно соответствует содержанию их в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глубины коматозного состояния.

Таким образом, количественное определение барбитуратов значительно облегчает дифференциальную диагностику отравлений при коме неясной этиологии.

2 синдром: нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и грозными осложнениями коматозных состояний. Они отмечаются у 11% больных с данной патологией и требуют незамедлительной дыхательной реанимации (бронхорея - слизь в бронхах, гиперсаливация - усиленное слюноотделение, западение языка, ларингоспазм или аспирация (вдыхание) промывной жидкости - аспирационно-обтурационная форма нарушения внешнего дыхания). Центральная форма - как прямое угнетение центров продолговатого мозга (дыхательного центра) снотворными средствами. После ликвидации острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности становятся воспалительные процессы в легких - пневмонии и трахеобронхиты.

3 синдром: основными клиническими симптомами нарушения функцийсердечно-сосудистой системы при данной патологии служат явления тахикардии и гипотонии.

4 синдром: заметное место в клинической симптоматике отравлений снотворными занимают трофические расстройства. Они отмечаются в виде буллезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстро развивающихся пролежней, что указывает на местное расстройство кровообращения. Возникновение нарушений функции почек при данной патологии, в основном, связано с развитием острой сердечной недостаточности (коллапсом).

Смерть при отравлении барбитуратами наступает от паралича дыхательного и сосудодвигательного центров. При смертельных исходах после отравления барбитуратами картина вскрытия нехарактерна, поэтому химико-токсикологическое исследование внутренних органов (особенно печени и мозга), крови и мочи приобретают особое значение.

Данные о сохраняемости барбитуратов в трупном материале разноречивы и составляют от нескольких дней до нескольких лет (до 1-3 лет), что зависит от химического строения барбитурата и условий хранения биоматериала.