Принципы лечения больных нефробластомой

В настоящее время общепризнана комплексная терапия детей, больных нефробластомой, включающая оперативное удаление опухо­ли, лучевое и интенсивное лекарственное лечение. Вопрос о дооперационной терапии остается дискутабельным. Детские онкологи США считают ее нецелесообразной без морфологического подтверждения диагноза, операционного установления стадии заболевания. Хотя, как утверждает D'Angio (1981), при современных диагностических возмож­ностях некорректный клинический диагноз, установленный до опера­ции, встречается чрезвычайно редко (около 5%). Эта проблема широко изучается в Европе. В первых клинических исследованиях, проведен­ных Международным обществом детских онкологов (SIOP), было по­казано, что предоперационное облучение облегчает выполнение ради­кальной операции и уменьшает частоту разрыва опухоли. Последнее избавляет от необходимости проведения облучения всей брюшной по­лости, что было необходимо после до- или операционных разрывов нефробластомы. В последующих исследованиях был отмечен анало­гичный эффект после проведения предоперационной химиотерапии.

Корректный выбор тактики лечения детей с нефробластомой, в основном, зависит от стадии заболевания и морфологического строе­ния опухоли. Новообразования благоприятного гистологического строения, в основном, хорошо поддаются лучевому и лекарственному лечению. Однако из-за возможных поздних лучевых повреждений, которые могут развиваться при длительном периоде жизни больного, в современных схемах комбинированного лечения этих опухолей ра­диотерапия играет минимальную роль по сравнению с химиотерапи­ей. В частности, у детей, имеющих опухоль, ограниченную почкой, она вообще не применяется, что позволяет избежать назначения лу­чевого лечения почти у половины заболевших детей.

Нефробластомы неблагоприятного гистологического строения относительно устойчивы к обоим видам лечения, и поэтому они подвергаются агрессивным методам мультимодальной терапии.

Оперативное лечение

Основные принципы хирургического лечения больных нефроб­ластомой изложены в работах отечественных и зарубежных ученых (Л. А. Дурнов, 1967; В. И. Лебедев, 1990; Putnam et al., 1983; Thomas, 1992). Кратко они формулируются следующим образом:

1. Наиболее целесообразным является трансперитонеальный дос­туп, при котором возможно произвести тщательную ревизию ор­ганов брюшной полости (печени, лимфатических узлов забрюшинного пространства и второй почки) и при необходимости вы­полнить биопсию.

2. Тщательное и нетравматическое удаление опухоли с принятием всех мер для предупреждения разрыва новообразования.

3. Удаление нефробластомы с предварительной перевязкой почеч­ной вены.

4. Обязательная резекция парааортальных лимфатических узлов.

5. Маркировка ложа опухоли в зоне сомнительного радикального удаления ее рентгеноконтрастными клипсами для уточненного планирования зон облучения.

Химиотерапия

При лекарственном лечении больных нефробластомой с успе­хом используется винкристин, актиномицин-Д, адриамицин, ифосфамид, циклофосфан и другие препараты. В настоящее время в клинической практике используются сочетания таких препаратов как дактиномицин, циклофосфан, винкристин и адриамицин.

Для предварительного лечения предлагается следующая схема:

винкристин 1,5 мг/м² внутривенно 1, 8, 15-й дни (максималь­ная разовая доза 2 мг);

дактиномицин 1000 мкг/м² внутривенно капельно 1-й день (рас­творить в 400 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида).

Если к 15-му дню не наблюдается значительного объективного уменьшения опухоли (более чем на 50%), то вместе с третьим введе­нием винкристина внутривенно вводится 40 мг/м² адриамицина.

De Kraker (1992) приводит две схемы предоперационной хи­миотерапии, которые включены в исследование SIOP-9.

Как указывает автор, пролонгированная интенсивная предопе­рационная химиотерапия привела к увеличению числа больных, у которых после операции была установлена I стадия заболевания вместо IV стадии, которая определялась первоначально. Кроме того, Уменьшилась пропорция детей, у которых в дальнейшем выявля­лись отдаленные метастазы.

Было показано, что при нефробластомах I стадии с благоприят­ным гистологическим строением необходимо использовать корот­кий курс дооперационной химиотерапии двумя препаратами (дактиномицином и винкристином). В группах больных со II стадией (при метастазах в регионарных лимфатических узлах) и с III стадией введение дополнительного адриамицина снижает частоту рециди­вов заболевания.

Вследствие этого, во многих европейских странах до операции лекарственное лечение проводится двумя препаратами, а схемы по­слеоперационной химиотерапии определяются в зависимости от ста­дии заболевания и гистологического строения нефробластомы. Так, при I стадии (включая анапластические опухоли) послеоперацион­ное лечение осуществляется коротким курсом с использованием двух препаратов; при II стадии (без поражения регионарных лимфатиче­ских узлов метастазами) можно применять 3 компонентное лекарст­венное лечение в течение 28 недель; при II стадии с метастатиче­ским поражением регионарных лимфатических узлов и III стадии химиотерапия может быть аналогичной проводимой при II стадии, но она должна дополняться лучевой терапией (15 Гр + локальное облучение небольшими полями зон нерадикального удаления опу­холи - 10-15 Гр).

В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН послеоперацион­ная химиотерапия назначается в зависимости от отсутствия (группа А) или наличия одного или более неблагоприятного фактора (груп­па Б). К последним относятся неблагоприятная гистологическая форма нефробластомы, наличие метастазов ее в регионарных лим­фатических узлах, инвазия сосудов, опухолевые тромбы в них, разрыв капсулы опухоли, имплантанты опухоли по брюшине, неэф­фективный курс предоперационной химиотерапии.

Послеоперационное лекарственное лечение в группе А прово­дится по следующей схеме:

I курс: — винкристин 1,5 мг/м² внутривенно 1, 8, 15-й дни;

— дактиномицин 1000 мкг/м² внутривенно в инфузии 1-й день (при сочетании с лучевой терапией дозу дактиномицина до 750 мкг/м²).

II курс: (спустя 3 недели после завершения первого)

— винкристин 1,5 мг/м² внутривенно 1, 8-й дни;

— дактиномицин 1000 мкг/м² внутривенно в инфузии 1-й день.

Следующие курсы проводят в том же режиме (аналогично вто­рому) с интервалами в первые 6 месяцев — 3 недели (всего 6 кур­сов); в последующие 6 месяцев — 6 недель (всего 3 курса). Общая длительность этой терапии 1 год.

В группе Б схема лечения несколько видоизменяется:

— винкристин и дактиномицин вводятся в режиме, аналогичном группе А;

— адриамицин 40 мг/м² в 15 день в первом курсе; на 8-й день в последующих курсах.

Интервалы между курсами, число курсов и общая длительность послеоперационной химиотерапии аналогичны таковым в группе А. ; У больных, у которых отмечена недостаточная эффективность химиотерапии или прогрессирование при начальном использовании указанных схем, применяется программа VAB-6:

- винбластин 4 мг/м² внутривенно в 1-й день;

— циклофосфан 600 мг/м² внутривенно в 1-й день;

— дактиномицин 1000 мг/м² внутривенно инфузией в 1-й день;

—— блеомицин б мг/м² внутривенно в 1, 2-й и 3-й дни;

— платидиам 100—120 мг/м² внутривенно инфузией в 4-й день.

Corn et al. (1992), проанализировав данные 365 детей в возрасте до 12 месяцев показали, что при нефробластоме, имеющей благо­приятное гистологическое строение и без метастазов при установле­нии первичного диагноза, можно получить превосходные результа­ты при использовании двухкомпонентной химиотерапии (послеопе­рационной) в дозах, уменьшенных на 50%. При этом у всех детей не было зарегистрировано ни одного случая смерти из-за токсичности химиопрепаратов и сопутствующих инфекционных заболеваний. 4 года прожило из 199 новорожденных с нефробластомой I стадии 96% пациентов, из 38 маленьких детей со II стадией — 95%, и из 19 с III стадией — 90%. Причем эти результаты оказались практически одинаковы с полученными у более старших детей, перенесших химиолечение в полных дозах. Так, из 498 детей с I стадией нефробластомы 4 года прожило 92% больных, со II стадией — 94% из 342 детей, с III стадией — 91% из 373 пациентов. Хотелось бы подчерк­нуть, что все дети имели нефробластому, имеющую благоприятное гистологическое строение.

Лучевая терапия

Этот вид лечения за последние годы претерпел заметные из­менения. Еще в 50-е годы он был единственным средством, до­полняющим радикальность оперативного лечения. Эта комбина­ция позволила улучшить результаты хирургического лечения с 20% до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., I960 и др.). Интересные данные приводит Klapproth (1969), который обобщил данные по эффективности лечения больных нефробластомой на этапе соче­тания хирургии и лучевой терапии. Он изучил данные 1222 боль­ных, из которых более 5 лет прожило 20,9% детей после одной нефрэктомии; 27,2% — после операции и послеоперационного облучения и 26,2% — после предоперационного лучевого воздей­ствия. Эти факты показывают, что ионизирующие излучения, применяемые на разных этапах комбинированного лечения, улуч­шают результаты оперативного вмешательства на 6—7%. При этом, предоперационное облучение использовалось в основном у детей с первично большими опухолями с целью уменьшения их разме­ров и дозы облучения были невелики.

По-видимому, из-за этого улучшение эффективности лечения шло за счет уменьшения числа местных рецидивов и, в меньшей степени, за счет уменьшения операционной диссеминации опухо­левых клеток, которые могут быть причиной развития определен­ной доли отдаленных метастазов. Логика подсказывала, что совме­стное применение пред- и послеоперационной лучевой терапии долж­но более значимо увеличивать эффективность комбинированного лечения больных нефробластомой за счет включения всех положи­тельных механизмов, направленных на увеличение радикальности оперативных вмешательств (предупреждение развития местно-регионарных рецидивов и разрыва опухоли во время операции, снижение опасности развития отдаленных метастазов).

Это предположение подтвердилось в исследованиях ряда ав­торов, которые указали на увеличение числа больных, переживших 5 лет, до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., 1960 и др.).

Однако, несмотря на положительные моменты лучевой тера­пии, в последние годы роль ее в комбинированном лечении значи­тельно снизилась, что объясняется появлением новых эффективных противоопухолевых препаратов и их сочетаний, и теми осложне­ниями, которые развиваются у маленьких детей в результате воздей­ствия ионизирующих излучений на нормальные растущие ткани.

Многолетние кооперативные исследования, проведенные в США и Европе, позволили сформировать современные показания к применению лучевой терапии. В качестве примера можно при­вести рекомендации американских исследователей по использова­нию ионизирующих излучений при лечении детей с нефробласто­мой (NWTS-4; табл. 26).

Таблица 26

Рекомендации NWTS-4 по проведению лучевого лечения больных нефробластомой.

Стадия	Суммарная очаговая доза
I и II, благоприятное гистологическое строение опухоли	Облучение не показано
III, благоприятное гистологическое строение опухоли	10 Гр* на всю брюшную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опухоль
II, III, светлоклеточная саркома	10 Гр на всю брюшную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опу­холь
IV, благоприятное гистологическое строение опухоли и светлоклеточная саркома	Облучение не проводится (если первичная опу­холь имеет I или II стадию). 10 Гр на всю брюш­ную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опухоль (III стадия) 12 Гр на все легкое (по 1,5 Гр)
Анапластическая опухоль	Облучение (за исключением I стадии) в дозах, величина которых зависит от возраста ребенка
возраст (мес.)	суммарная доза
0-12	12-18 Гр
	13-18	21 Гр
	19-30	27 Гр
	31-40	33 Гр
	41 и более	38 Гр

Облучение начинается в пределах 10 дней, прошедших после опера­ции. Вся брюшная полость подвергается лучевому воздействию, если имеются остаточные перитонеальные имплантаты или если был разрыв капсулы опухоли и обсеменение брюшной полости.

Из приведенных рекомендаций следует обратить особое внима­ние на правильный выбор времени начала послеоперационного облучения. Больные, у которых оно осуществлялось через 10 и более Дней после операции, имели значимо больший риск появления местного рецидива заболевания по сравнению с детьми, у которых луче­вое воздействие начиналось в более ранние сроки (D'Angio et al., 1978). Так, у 3-х из 29 детей (10%) было отмечено развитие рецидива в зоне оперативного вмешательства, когда облучение начиналось в поздние (более 10 дней) сроки после операции, и этот показатель был значи­мо выше (Р = 0,01) по сравнению с больными, облученными через короткий промежуток времени.

Thomas et al. (1984) сообщили почти аналогичные данные по частоте местного рецидива в зависимости от сроков начала после­операционной лучевой терапии (у 8% детей из 99, если этот период был более 10 дней и у 0,8% из 251 больного, если срок был более короткий).

Во время предоперационного облучения в зону лучевого воз­действия включаются пораженная почка с ее сосудами и лимфати­ческими узлами (рис. 41). Верхняя граница располагается на уровне купола диафрагмы, нижняя — на уровне нижней мезонтериальной артерии, внутренняя — за средней линией, по противоположному краю позвоночного столба. В общем, лечебную мишень составляют: опухоль или ее ложе, почка или ее ложе с 2—3 см от ее края.

Аналогичные границы «мишени» и в послеоперационный пе­риод, за исключением того, что облучается не почка, а ее ложе.

При необходимости дополнительного локального облучения ложа опухоли^ вследствие наличия остаточной опухоли, неблагопри­ятного ее гистологического строения, поля выбираются с таким рас­четом, при котором исключает­ся облучение позвоночника.

При облучении всей брюш­ной полости необходимо тща­тельно защищать тазобедренные суставы для предупреждения нарушения роста костей, что в отдаленные сроки может при­вести к соскальзыванию головок бедра. Это осложнение встреча­ется даже при дозах ниже 20 Гр (Silverman et al., 1981).

Рис. 41. Схема предоперационного облучения больных нефробластомой.

Выбор адекватного объема облучения не только ведет к умень­шению числа отдаленных осложнений, но и отчетливо влияет на исход заболевания. Как сообщили Thomas et al. (1984) после прове­денного ими многофакторного анализа, использование ограничен­ных по размеру полей облучения ведет к увеличению числа рециди­вов опухоли (Р = 0,002).

Лучевая терапия осуществляется на дистанционных мегавольтных аппаратах (гамма-терапевтических установках типа «Рокус», линейных ускорителях, генерирующих фотоны с энергией 4-6 МэВ) с использованием двух противолежащих встречных полей (передне­го и заднего). Для уменьшения лучевой нагрузки на критические органы можно использовать свинцовые блоки, которые помещают­ся на 0,5 см внутрь от края светового поля (рис. 42).

При выборе суммарной очаговой дозы можно считать, что при комплексном современном лечении детей с нефробластомой необ­ходимо подведение относительно невысоких доз ионизирующего излучения (см. табл. 26).

В ситуациях, при которых имеется необходимость облучения всей брюшной полости, в настоящее время рекомендуется облуче­ние в дозе 10 Гр, рассчитанных на среднюю фронтальную плоскость, разовой очаговой дозой 1,5—1,8 Гр, подводимых 5 раз в неде­лю (Thomas, 1992).

В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН до настоящего времени при облучении брюшной полости использовались дозы 20— 24 Гр, которые подводились с использованием гиперфракциониро­вания, при котором суточная доза 2 Гр делилась на две фракции по 1 Гр с интервалом 4 часа. Отмечена хорошая переносимость такого курса лучевой терапии без каких-либо выраженных острых реакций со стороны кишечника.

В ряде случаев, в частности, при неполном удалении опухоле­вого очага, необходимо локальное облучение в дозе 20 Гр, подводи­мых по 1,5—1,8 Гр 5 раз в неделю, а при анапластических нефробластомах величина очаговой дозы колеблется, в зависимости от воз­раста, от 12 до 28 Гр.

При больших остаточных бластомах, плохо реагирующих на полихимиотерапию, рекомендуется дозу на опухоль увеличивать до 40—45 Гр. Аналогичный подход к выбору дозы должен быть и при опухолях, имеющих неблагоприятное гистологическое строение.

В исследованиях D'Angio et al.(1981) было показано, что у ма­леньких (до 12 месяцев) детей с нефробластомой 1—11 стадии с бла­гоприятным гистологическим строением лучевую терапию необхо­димо исключить, т. к. она не оказывает влияния на результаты ком­бинированного лечения, основными компонентами которого явля­ются операция и двухкомпонентная химиотерапия. Далее было от­мечено, что при III стадии нефробластомы, имеющей благоприят­ное гистологическое строение, уменьшение очаговой дозы от 20 Гр до 10 Гр (по 1,8 Гр) несет риск увеличения частоты возникновения рецидивов после проведения двухкомпонентной химиотерапии (дактиномицин + винкристин). Этот отрицательный эффект не наблю­дается, если к двум лекарственным препаратам добавить адриамицин. Вследствие этого, было сделано заключение о том, что в этих клинических ситуациях предпочтительно проведение трехкомпонент­ной химиотерапии и облучение ложа опухоли в дозе 10 Гр. При таком лечебном подходе снижается число поздних лучевых повреж­дений и повышается возможность излечения клинически невыяв­ляемых отдельных метастазов.

И все же, ряд авторов из-за кардиотоксичности адриамицина предпочитают проводить двухкомпонентную химиотерапию и облу­чение ложа опухоли в дозе 20 Гр за 11 фракций (De Kraker,1992).

Облучение легких

Проблема лечения больных нефробластомой, имеющих метастазы в легкие, куда чаще всего она и метастазирует, остается акту­альной. В настоящее время обсуждаются вопросы совершенствованяя комплексного лечения этих детей с использованием хирургиче­ского удаления метастазов. Последнее было изучено у 211 детей с нефробластомой 1—11 стадий, у которых после успешного лечения первичной опухоли были выявлены метастазы в легких. Было пока­зано, что результаты химиолучевой терапии аналогичны результа­там хирургического лечения, при котором производилась резекция солитарных опухолевых отсевов. Однако, как полагают исследова­тели, оперативное вмешательство иногда необходимо для гистоло­гического подтверждения наличия метастазов. Это связано с тем, что из 29 больных, у которых наличие метастазов подтверждалось данными компьютерной томографии, 6 были прооперированы, и только у 4-х из них морфологи подтвердили наличие опухолевых метастазов. Рецидивы заболевания были отмечены у 5% больных после химиолучевого лечения и у 11% — после полихимиотерапии. Как отмечает De Kraker (1992), хотя имеется опасность нарушения роста грудной клетки и гипоплазии молочной железы у девочек, необходимо тотальное облучение легких после химиотерапии при наличии сомнений в полной регрессии метастазов на рентгенограм­мах или при множественных неоперабельных метастазах, оставших­ся после окончания трехкомпонентной химиотерапии.

При этом все легкое рекомендуется облучать в дозе 12 Гр за 8 фракций (по 1,5 Гр). В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН при облучении легких использовали методику гиперфракциониро­вания. Облучение проводили на гамма-терапевтической установке типа «Рокус» и на линейном ускорителе фотонами 4—6 МэВ с 2-х встречных полей (переднего и заднего) с обязательным включением всей мишени в 80%-ную изодозную кривую и защитой позвоночно­го столба свинцовыми блоками. Суточная доза 2—2,4 Гр дробилась на два сеанса по 1—1,2Грис 4-часовым интервалом между послед­ними; курс — 7 дней, всего 14 фракций, облучение 5 раз в неделю. При наличии признаков наличия метастазов дополнительно прово­дили локальное облучение по той же схеме подведения дозы. Как показал анализ полученных данных, полная регрессия остаточных метастазов была у 53% детей. Можно отметить, что эффективность химиолучевого лечения была выше у детей с односторонним изоли­рованным поражением легких и меньшим числом метастазов, а так­же при более длительном интервале между окончанием первичного лечения и выявления метастазов. Результаты исследования показа­ли, что при одновременном проведении лекарственного и лучевого лечения получен худший эффект, чем при химиотерапии, предше­ствовавшей облучению. Так, полная или выраженная регрессия ме­тастазов в легких наблюдалась, соответственно у 60±7% и 82±7% детей.

Анализ данных также показал, что после одного крупнопольного облучения ни у одного больного не наблюдалось рентгеноло­гических признаков изменений со стороны нормальных легочных тканей.

Двусторонняя нефробластома

У 5% детей с нефробластомой во время установления диагноза обнаруживается поражение обеих почек. Каждый больной с син­хронной двусторонней опухолью нуждается в индивидуальном под­ходе к лечению. При этом тактика зависит от распространенности процесса в каждой почке.

При удовлетворительной функции почек современная полихи­миотерапия играет важнейшую роль в достижении регрессии опухо­ли, достаточной для ее экономного удаления. Кроме того, успешное ее проведение может оказать существенное влияние на применение лучевого лечения. В начале комплексного лечения возможно ис­пользование двухкомпонентной химиотерапии (дактиномицином и винкристином), а в случае малой ее эффективности необходимо назначение других химиопрепаратов. При показаниях облучение почки проводится в дозе не выше 16 Гр по 1,6—1,8 Гр 5 раз в неде­лю. Повышение этой дозы несет опасность развития лучевого неф­рита в единственной почке ребенка. Наш опыт лечения детей с дву­сторонней нефробластомой показывает, что эти дозы излучения прак­тически не влияют на функцию оставшейся неудаленной почки.

Послеоперационное облучение зоны удаленной почки прово­дится в том же объеме и в тех же дозах, которые были описаны при лечении односторонней опухоли.

Результаты лечения

Число излеченных больных нефробластомой составляет около 90% (В. И. Лебедев, 1990; D'Angio et al., 1989). Поэтому изучение поздних нарушений, обусловленных проведенным лечением, имеет большое практическое значение, так как они могут оказывать суще­ственное влияние на последующую жизнь бывшего больного.

В исследовании Dubousset (1980) было показано, что из 59 ус­пешно леченных пациентов по поводу нефробластомы между 1950 и 1963 годами, у 63% имелся кифоз и у 40% сколиоз. Для предупреж­дения этих деформаций рекомендуется симметричное облучение позвоночника и проведение ранних мероприятий по его укрепле­нию. Heaston et al. (1979) показали, что изменения скелета после использования мегавольтных излучений так же часты, но менее выражены по сравнению с нарушениями, вызванными ортовольтными излучениями. Thomas et al. (1983) подтвердили высокую час­тоту развития сколиозов (у 14 из 26 больных), но с минимальными функциональными нарушениями.

Поздние нарушения функции почек могут встречаться даже через 10 лет после окончания лечения. К ним относятся протеинурия, обусловленная гломерулосклерозом, повышение сывороточного креатинина, несмотря на компенсаторную гипертрофию противополож­ной почки и повышение кровяного давления. Последнее чаще на­блюдается у больных, которым проводилось облучение всей брюш­ной полости.

По данным Breslow et al. (1988), облученные больные имеют несколько больший риск заболеть второй опухолью. В его группах детей вторые новообразования составили 10,8% у подвергшихся лу­чевому воздействию и 5% у необлученных больных.

Li et al. (1983) выявили 10 новых опухолей среди 478 детей с нефробластомой, леченных в течение 44 лет. При этом у 9 из 10 больных они располагались в зоне полей облучения. Число вторич­ных новообразований увеличивается в группах больных, живущих более 10 лет после окончания лечения.

ГЛАВА XIV. НЕЙРОБЛАСТОМА

Нейробластома — это злокачественная опухоль, которую впер­вые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встре­чающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста (Л. А. Дурнов с соавт., 1986; Putnam et al., 1983 и др).

Несмотря на определенные успехи в лечении детей с этим за­болеванием, все еще имеется много проблем, особенно при нали­чии отдаленных метастазов у детей старше 1 года. Последние, уже при установлении первичного диагноза, встречаются в 70% случаев. Thomas et al. (1984) отметили, что из 119 больных, поступивших в клинику, только 32 (26,8%) имели первую или вторую стадии забо­левания. И все же, повышение знаний о биологической природе заболевания, появление новых методов диагностики и разработка эффективной мультимодальной терапии позволяют надеяться на даль­нейший прогресс в терапии нейробластом.

Эпидемиология

Ежегодно нейробластомой заболевают 6—8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст — 2 года). Это наиболее частая злокачественная опухоль раннего детства, иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами (Miller et al., 1968). Большинство опухолей локализуется в забрюшинном про­странстве, преимущественно в надпочечниках, реже — в средостении и на шее.По сводным данным 7 сообщений (рис. 43), объединяющих 1310 больных, нейробластомы выявлены в надпочечнике у 32% детей, в паравертебральном забрюшинном пространстве — у 28%, в заднем средостении — у 15%, в зоне таза — у 5,6% и на шее — у 2%.

Число неустановленных зон первичного развития опухоли было в 17% случаев. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфа­тические узлы. Редко отсевы опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Нейробластомы ранне­го детского возраста обладают удивительной способностью, а имен­но, способностью к спонтанному созреванию в ганглионеврому (Everson. Cole, 1966). Интересно, что Нейробластома нередко случайно, при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний. Это говорит о том, что ряд этих бластом протекает бессимптомно и спонтанно регрес­сирует (Beckwith, Perrin, 1963).

Заслуживает внимания исследование клинико-генетических ас­пектов нейробластом. В литературе описаны случаи возникновения множественных нейробластом различной локализации у двух брать­ев (Robertson, Lee, 1975). Была сделана попытка объяснить семей­ные случаи нейробластом, медуллобластом и глиом с точки зрения гипотезы о двух мутациях. Предполагается, что в некоторых случа­ях, одна мутация наследуется, а вторая появляется в соматической клетке; в других случаях обе мутации происходят в одной соматиче­ской клетке (Knudson, Meadows, 1977).

Исследователи, активно работающие в области эпидемиологии опухолей у детей, сообщают, что увеличенный риск заболевания ра­ком коррелирует с врожденными уродствами и врожденной имму-нологической недостаточностью.

Так, Edmonsen et al. (1968) приводят данные литературы о 26 наблюдениях нейробластом с различными дефектами развития, а также собственное наблюдение над 6-месячным мальчиком, у кото­рого при синдактилии были аномалии ребер и нейробластома.

Клиническое течение

Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специ­фичности и могут имитировать различные педиатрические заболе­вания. Это объясняется, во-первых, возможностью поражения опу­холью и метастазами нескольких зон организма ребенка, а также метаболическими нарушениями, обусловленными ростом этих опу­холевых очагов. Растущая инфильтрирующая опухоль, располагаю­щаяся на шее, в грудной клетке, брюшной и тазовых полостях, мо­жет, прорастая и сдавливая окружающие ее структуры, давать соот­ветствующий симптомокомплекс. При локализации в области голо­вы и шеи первыми симптомами могут быть появление пальпируе­мых опухолевых узлов и развитие синдрома Горнера. Развиваясь в грудной клетке, она может стать причиной нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен. Первым сигналом наличия опухоли в брюш­ной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, в то время как новообразования таза могут проявляться нару­шением акта дефекации и мочеиспускания. Нейробластомы, про­растающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спин­ного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные нев­рологические симптомы, к которым можно отнести такие, как вя­лый паралич конечностей и/или нарушение мочеиспускания с на­пряженным мочевым пузырем.

Клинические симптомы, обусловленные метастазами также весь­ма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, иногда сопровож­дающееся образованием на коже узлов голубоватого цвета и пора­жением костного мозга.

У детей более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у де­тей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы.

Метаболические изменения, развивающиеся в результате роста опухоли, ведут к появлению ряда общих симптомов. Так, в резуль­тате повышения уровня катехоламинов и, иногда, вазоактивных интестинальных пептидов (VIP) у детей могут появляться приступы потливости и бледности кожных покровов, сопровождающиеся жид­ким стулом и гипертензией. Эти симптомы могут проявляться неза­висимо от локализации бластомы, и их интенсивность снижается при успешном лечении больного.

Диагностика

Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагно­стике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые марке­ры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды.

Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения.

Катехоламины. В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты. В настоящее время известно, что клетки нейроб­ластомы секретируют в большом количестве катехоламины в допол­нение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин со­держания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций — дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюде­ния за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилил­миндальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся зна­чимости этого теста еще продолжают обсуждаться.

Так, например, некоторые исследователи предлагают использо­вание определения катехоламинов с целью «массового» скрининга (Sawada et al., 1973).

В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В ре­зультате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания (Woods, Tuchman, 1987).

В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недос­татки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, оп­ределяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спон­танно регрессировать (Nischi et al., 1987).

Спорным остается вопрос о прогностическом значении уров­ней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом (Siegel et al-, 1980; Ninane et al., 1986).

В одном из последних сообщений Gahr, Hunneman (1987) ис­следовали уровни содержания катехоламиновых метаболитов в плазме и моче у 84 детей с первичной нейробластомой и у 15 — с рециди­вом. Ими было показано, что определение их содержания в плазме может успешно использоваться при длительном наблюдении за деть­ми после лечения. Подчеркивается, что у некоторых детей при нор­мальном содержании катехоламинов в моче наблюдался повышен­ный уровень их в плазме.

Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза — это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъе­диницами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой (NSE). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачествен­ных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы (Cooper et al., 1987).

Поэтому, определение NSE при диагностике должно оценивать­ся с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет опреде­ленное прогностическое значение. В частности, низкие уровни со­держания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблаго­приятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.

Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS, имею­щей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характери­стики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях.

Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы.

Ферритин. У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и норма­лизуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловлен­ного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму (Наnn et al., 1986).

Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличива­ется у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменя­ется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз тече­ния заболевания:

— хороший, при нормальном содержании ферритина в сыво­ротке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей;

— умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось

58% больных;

— плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлет­няя продолжительность жизни у этих детей была 19%.

Ганглиосаиды. Ганглиосайды — это мембрано-связанные гликолипиды, присутствую<