| | 1. Термины и определения 1.1. Важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск– идентифицированный риск или потенциальный риск, который оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеет последствия для общественного здравоохранения. 1.2. Дата окончания сбора данных -дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата. 1.3. Завершенное клиническое исследование-клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования. 1.4. Идентифицированный риск –нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом. 1.5. Интервенционное клиническое исследование – клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств в виде профилактического вмешательства, назначения лекарственных препаратов, выполнения хирургических вмешательств, поведенческой терапии и других с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья. 1.6. Исследуемый препарат – согласно Приложения 3 “Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований”, под исследуемым препаратом понимается препарат, находящийся в разработке. В рамках данного Приложения термин имеет более узкое значение и не включает препараты сравнения и плацебо. 1.7. Международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (МДОРЛП) - дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира. 1.8. Нежелательные явления, представляющие особый интерес -нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, требующее непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, требуется срочное представление информации от спонсора третьим сторонам. 1.9. Неинтервенционное клиническое исследование –исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям: а) лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению; б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование; в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы. 1.10. Ожидаемая эффективность (польза) –эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается, исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов, либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований. 1.11. Программа клинической разработки - совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы. 1.12. Продолжающееся клиническое исследование-клиническое исследование, с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет. 1.13. Потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена. 1.14. Регистр -совокупность данных по пациентам, характеризующихся каким-либо одинаковым признаком. Данный признак представляет собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного средства и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированных опросников. Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций. 1.15. Сигнал -информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала. 1.16. Спонсор-исследователь -физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняется назначение, выдача или использование исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя. 2. Введение Периодический анализ информации по безопасности при выполнении клинической разработки исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важным является обеспечение регулярного информирования уполномоченного органа Республики Казахстан и иных заинтересованных сторон (Комиссии по вопросам этики) в отношении результатов данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления в отношении действия, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РОБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки). Основной целью РОБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством: (1) оценки возможных отличий полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта; (2) описание новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования; (3) обобщение данных по текущей оценке и управлению идентифицированными и потенциальными рисками; (4) представление обновления по состоянию клинического изучения или программы разработки и результатов исследования. РОБ представляет уполномоченным органам информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РОБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РОБ не используется в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности. Основной включаемой в РОБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РОБ включает также данные пострегистрационных исследований. РОБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по препаратам сравнения и плацебо в него включается только в случае безопасности субъектов исследования. В РОБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, включая: клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования [Фазы I-III]); клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения [Фаза IV]); терапевтическое применение исследуемого препарата (программы расширенного доступа, программы применения в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача); клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства. РОБ также включает иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующих данных: наблюдательных и эпидемиологических исследований; доклинических исследований (токсикологические исследования и исследования вне живого организма ( in vitro)); других РОБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату; производственных и микробиологических изменений; недавно опубликованных в медицинской литературе; клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное влияние на безопасность субъектов исследования (ухудшение основного заболевания в случае серьезной или угрожающей жизни патологии); иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса; клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорными соглашениями. 3. Общие принципы 3.1 Единый РОБ для действующего вещества С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор представляет единый РОБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям. В случаях, когда это не представляется возможным (когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета. В случае, если в разработке исследуемого препарата участвует более одного спонсора, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договорных соглашений, спонсорами предоставляется единый РОБ. 3.2 Периодичность представления РОБ и дата окончания сбора данных Начало ежегодного периода по представлению отчета определяется в соответствии с МДОРЛП. Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РОБ. В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, спонсором назначается соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РОБ. Датой окончания сбора данных РОБ является последний день отчетного периода, составляющего один год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных определяется последний день месяца, предшествующего МДОРЛП. В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории Республики Казахстан после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, представляются как РОБ, так и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата (ПОБ). По желанию спонсора РОБ подготавливается исходя из международной даты регистрации (МДР), используемой в ПОБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи периодических отчетов, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не превышает один год. РОБ представляется уполномоченному органу Республики Казахстан, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней от даты окончания сбора данных. 3.3 Продолжительность подачи РОБ Продолжительность подачи РОБ определяется требованиями законодательства Республики Казахстан. Если в отдельной стране или регионе в соответствии с требованиями локального законодательства прекращается подача РОБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РОБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в Республике Казахстан. Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах. 3.4 Ответственность за подготовку и представление РОБ 3.4.1 Ответственность спонсора Спонсор клинического исследования является ответственным за подготовку, содержание и подачу РОБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РОБ третьей стороне, контрактной исследовательской организации. В случае, когда спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РОБ, спонсор-исследователь не располагает информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информации по регистрации лекарственного препарата, отмечается соответствующее указание в РОБ. 3.4.2 Ответственность нескольких сторон В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами, стороны организовывают подготовку единого РОБ. Данное требование распространяется при наличии у спонсора официальных договорных взаимоотношений по совместной разработке или лицензионных взаимоотношений с одной или более сторонами, либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор располагает письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РОБ. В случае, когда организация представления единого РОБ не представляется возможной, несколько спонсоров приходят к соглашению о подаче отдельных РОБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация возникает когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, по разным способам введения, либо с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае, в РОБ приводится обоснование представления отдельных отчетов. 3.4.3 РОБ для комбинированной терапии Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящий Стандарт не предусматривает все возможные аспекты данной ситуации. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РОБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму, а также условия проведения клинических исследований и законодательство Республики Казахстан. В отчете приводится обоснование выбранного подхода. По клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РОБ (при назначении как минимум двух действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор также проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РОБ представляются для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РОБ обобщаются в соответствующем разделе других РОБ (смотрите раздел 4.11.5 настоящего Приложения). Для исследований, которые включают многокомпонентную терапию, где комбинации лекарственных средств не являются фиксированными, спонсор готовит: (1) РОБ для комбинированной терапии; (2) РОБ для одного или более индивидуальных компонентов; в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии включается в РОБ на один или все компоненты. Примеры стратегии подготовки РОБ для комбинированной терапии: | Комбинированная терапия, назначаемая в клинических исследованиях | РОБ | | Исследуемый препарат (А) + зарегистрированный лекарственный препарат (Х, Y, Z) | Единый РОБ на комбинированную терапию (A + X + Y + Z) или РОБ на исследуемый препарат (А), включающий данные по комбинированной терапии | | Два исследуемых препарата (А) + (В) | Единый РОБ на комбинированную терапию (А + В) Или два отдельных РОБ на (А) и (В), в каждый из которых включаются данные по комбинированной терапии | | Два (или более) зарегистрированных лекарственных препарата в качестве исследуемой комбинации (X, Y, Z) | Единый РОБ на комбинированную терапию (X + Y + Z) | 3.5. Справочная информация по безопасности
В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода БИ. В соответствующем разделе РОБ следует сделать указание номера версии и даты БИ, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях, когда согласно законодательству Республики Казахстан БИ не требуется, в качестве справочной информации по безопасности используется соответствующая инструкция по медицинскому применению.
В качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РОБ используется более одного документа в качестве справочной информации по безопасности (в случаях подготовки РОБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).
Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр БИ и она не представлялась ранее в соответствующий экспертную организацию, спонсор представляет копию текущей версии БИ в качестве приложения к РОБ.
4. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата
4.1. Титульная страница
Титульная страница содержит порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ содержит данные с раскрытыми кодами рандомизации.
4.2. Краткое изложение основного РОБ
Этот раздел вместе с титульной страницей служит самостоятельным документом, подходящим для подачи в Комиссию по вопросам этики. В раздел включают краткую информацию по наиболее важным данным, имеющимся в отчете: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата, его механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы).
4.3. Оглавление.
4.4. Введение
В раздел включается следующая информация: МДОРЛП или МДР; отчетный период и порядковый номер РОБ; характеристика исследуемого препарата - механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет, (все клинические исследования исследуемого препарата); клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии; краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата); обоснование представления нескольких РОБ для одного исследуемого препарата.
4.5. Регистрационный статус в мире
В разделе представляется краткое изложение состояния по регистрационному статусу,включая: МДР, зарегистрированное показание к применению, одобренные дозы, соответствующие страны.
4.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности
Раздел включает описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченным органом Республики Казахстан, Независимой группой по мониторингу данных, Комиссией по вопросам этики в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе указываются основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (возобновление клинического исследования после приостановки). Меры, принятые в целях безопасности, могут включать, но не ограничиваются следующими примерами: отказ со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан или Комиссии по вопросам этики в разрешении проведения клинического исследования по этическим вопросам или аспектам безопасности, частичная или полная приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками - внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения или исключения, введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничения исследуемой популяции или показаний к применению; изменения информированного согласия; изменения состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками - существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования.
В этот раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования. Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений по данной информации, если это применимо.
4.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата
Раздел включает перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в,БИ или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, но не ограничиваются, следующими примерами: изменение критериев исключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах РОБ.
4.8. Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований
В разделе представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения - продолжающееся исследование; клиническое исследование началось; клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование и отчет по клиническому исследованию закончен; страны, в которых расположен как минимум один клиническая база; краткое название исследования; дизайн исследования - неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т.д., включая разделение на группы лечения; дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения; характеристика исследуемой популяции - возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов или пациентов ( пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению); дата начала клинического исследования - по определению спонсора (первый визит первого включенного пациента или субъекта исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа субъектов или пациентов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе. Приводятся данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований.
4.9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата
Данный раздел РОБ содержит информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию - кумулятивном воздействии, в клинических исследованиях и при терапевтическом применении. Требования по представлению информации в данном разделе включают следующее: данные представляются в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице соответствующим образом описываются, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия также группируются по исследуемым показаниям; в случае наличия существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом сравнения, данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах «субъект-промежуток времени» - человеко-днях, человеко-месяцах или человеко-годах; данные по воздействию на здоровых добровольцев, в особенности при изучении однократного назначения могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, используется менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям, спонсор комментирует такие случаи.
4.9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата. в ходе выполнения программы клинической разработки
Подраздел включает в табличной форме следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП - в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации; кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности, при наличии данных; демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (ключевые исследования III фазы).
В подразделе приводится указание и обоснование использованного метода оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода.
4.9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата
В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором включаются в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ или иных источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода оценки воздействия.
4.10. Данные в виде структурированных списков и обобщенных - кумулятивных таблиц
Этот раздел РОБ содержит структурированные списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП (таблицы включают все СНЯ, а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения). Источником данных в списках и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых была выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не раскрывают рандомизационные коды с целью подготовки РОБ.
По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе используется графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям.
В целом, таблицы СНЯ включают только те термины, которые были использованы для классификации серьезности; таблицы не включают несерьезные нежелательные явления.
Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных списков и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям предоставляются объяснения в отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями.
4.10.1. Справочная информация
В подразделе указывается версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством Республики Казахстан.
4.10.2. Структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период
В подразделе приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Не нужно использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные списки представляют информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках группируются первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.
В структурированные списки случаи по каждому отдельному субъекту исследования включают единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они перечисляются в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции - жалобы, симптома или диагноза, согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования ( с интервалом более недели) данные серьезные нежелательные реакции перечисляются отдельно, и субъект включается в структурированный список более одного раза.
Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках включает следующие данные: идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования; идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора; страна выявления серьезной нежелательной реакции; возраст и пол субъекта исследования; указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода; доза и длительность назначения исследуемого препарата, лекарственная форма и способ введения; дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции; даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения; название или описание серьезной нежелательной реакции - при использовании Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) следует указывать предпочтительный термин; исход нежелательной реакции (разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно) в этом пункте следует указывать исход нежелательной реакции у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход; оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя; сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие; показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат; результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таковых сведений. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях включает данные слепых и открытых клинических исследований.
4.10.3. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях
В подразделе делается отсылка к приложению с обобщенными - кумулятивными табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных делается пояснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях включает данные слепых и открытых клинических исследований.
4.11. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период
4.11.1. Завершенные клинические исследования
В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.
4.11.2. Продолжающиеся клинические исследования
В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при развитии нежелательных реакций. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.
4.11.3. Длительное последующее наблюдение
В раздел включается информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение остается единственным продолжающим видом деятельности, в ходе которого получается информация для РОБ. В этом случае только в данном разделе РОБ будет представляться новая информация.
4.11.4. Иное терапевтическое применение исследуемого препарата
В подраздел включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача и иные).
4.11.5. Новые данные по безопасности комбинированной терапии
Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в данном подразделе РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.
4.12. Данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований
В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).
4.13. Данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований
В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (анализа сводных данных или мета-анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата) либо исследователями, являющихся инициаторами проведения клинического исследования.
4.14. Данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения |
| | 4.19.1. Обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по а) органо-функциональному классу, б) терминологическим наименованиям нежелательных реакций, с) группе лечения. Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции. 4.19.2. Список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая включает следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное лечение сохраняется ослепление, причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ. 4.19.3. Список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ. 4.19.4. Существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I. В разделе описываются существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу. 4.19.5. Существенные изменения процесса производства. Раздел включает краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ. 4.19.6. Описание общего исследовательского плана на предстоящий год. В разделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год. 4.20. Данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ Раздел включает обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ. Потенциально важные данные включают, но не ограничиваются, клинически значимыми новыми сообщениями, важными данными по последующему наблюдению, важными данными доклинических исследований, любыми мерами, принятыми спонсором, уполномоченным органом или Независимой группой по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, учитываются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ. 4.21. Обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата В разделе приводится обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В разделе не дублируется информация, включенная в предыдущие разделы отчета, однако дается интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Предоставляется отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению. 4.21.1 Оценка рисков При оценке риска особое внимание уделяется интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Представляется оценка следующих аспектов профиля безопасности, в случаях, когда это применимо: новые выявленные аспекты профиля безопасности в виде детального описания нежелательных явлений или реакций, связанных с применением исследуемого препарата, изменение лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения; обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций); значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений); симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, таких как гепатотоксичность, кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc (корригированный интервал QT), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности; летальные исходы нежелательных явлений; остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований; взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия; важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях; аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности; недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования; наличие дополнительного риска для особых популяционных групп (пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек) либо иные группы риска (субъекты с медленным или быстрым метаболизмом); воздействие в период беременности и лактации и его исходы; аспекты безопасности при длительном применении; данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата; данные по отсутствию приверженности пациентов лечению; случаи передозировки и ее коррекции; случаи неправильного употребления и злоупотребления; аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера) либо с проведением или дизайном клинического исследования (недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии); потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса. 4.21.2. Оценка соотношения польза-риск В подразделе представляется краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных - кумулятивных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный раздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата. 4.22. Обобщенная информация о важных рисках В разделе представляется краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. К числу важных рисков относятся те риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый из рисков подвергается ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделить новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания зависит от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам включается описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам носит менее детализированный характер. Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, остаются в обзоре в виде краткого описания, находки из токсикологических исследований или из ранних клинических исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными. Информация по данному разделу представлена в форме описания или в форме таблиц. 4.23. Заключение (выводы) Заключение содержит краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение включает указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата. 4.24. Приложения к отчету РОБ содержит следующие приложения: брошюра исследователя; кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа; статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований; кумулятивные таблицы по демографическим данным; структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период; кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях; научные абстракты (если применимо). РОБ содержит следующие приложения: кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям; список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода; список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода; существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы; существенные изменения процесса производства; описание общего плана исследований на предстоящий год. |
