Производные изоаллоксазина. Бензоптеридин. Изоаллоксазин. Рибофлавин. Лейкорибофлавин. Рибофлавина мононуклеотид
| n— рибофлавин |  6,7-диметил-9-(D-1-рибитил)-изоаллоксазин |
| Riboflavin–mononucleotide— рибофлавина-мононуклеотид |  натриевая соль 6,7-диметил-9-(1-D-рибитил)изоаллоксазин-5`-фосфата дигидрата |
36. Конденсированные производные β-лактамидовтиазолидина и дигидротиазина. Общая химическая структура пенициллинов и цефалоспоринов
b-Лактамные антибиотики (b-лактамиды) содержат в молекуле лактамный цикл. Среди них различают моноциклические и бициклические b-лактамные антибиотики. К числу моноциклических b-лактамидов относятся природные антибиотики нокардицины и монобактамы, а также синтетические азетидиноны, в т.ч. моносульфактамы. К бициклическим относятся соединения, в которых четырехчленный лактамный цикл сконденсирован с другим циклом по атому азота и соседнему с ним атому углерода. Вторым циклом в системе является пятичленный тиазолидиновый (пенамы), пирролидиновый (карбопенамы) или оксазолидиновый (оксапенамы) цикл, либо шестичленный дигидротиазиновый цикл (цефалоспорины и цефамицины).
К бициклическим b-лактамидам относятся пенициллины (I) и сходные с ними по химической структуре цефалоспорины (II):
Механизм антибактериального действия b-лактамидов состоит в блокировании конечной стадии образования стенки бактерий, которое вызывает лизис клетки. Под влиянием ферментов — лактамаз происходит процесс инактивации антибиотиков. Действие этих ингибиторов основано на конкурентном антагонизме с пенициллинами, поскольку и те и другие содержат b-лактамное ядро.
При окислении атома серы тиазолидинового цикла у производных пенициллановой кислоты образуются соединения, способные подавлять b-лактамазы. Примером могут служить производные 1,1-диоксида пенициллановой кислоты (III):
Широким спектром антимикробного действия и способностью ингибировать b-лактамазы обладают карбапенамы (IV), продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces. Из оксипенамов слабой антимикробной активностью, но активной способностью подавлять многие b-лактамазы обладает клавулановая кислота (V), продуцируемая Streptomycesclavuligerus
Пенициллины. 6-Аминопенициллановая кислота (6-АПК), тиазолидиновый (А) и лактамный (Б) циклы. Общая формула природных и полусинтетических пенициллинов
Структурной основой лекарственных веществ природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый (A) и лактамный (B) циклы:
Специфичность биологической активности пенициллинов прежде всего обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и b-лактамного циклов. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности. Важная роль в сохранении антибактериальной активности принадлежит также пространственной конфигурации молекул пенициллинов. Характер группировок, присоединенных к гетероциклической системе в положениях 2 и 3, не оказывает заметного влияния на биологическую активность. Различную химическую структуру может иметь радикал, замещающий атом водорода в аминогруппе, которая присоединена к лактамному циклу в положении 6. Это позволило получить ряд высокоактивных полусинтетических аналогов более устойчивых, чем природный пенициллин.
Пенициллин получают путем микробиологического синтеза. Отобранные для этой цели в результате селекции промышленные штаммы плесени выделяют более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90–120 ч ферментации, что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из природных штаммов.
Пенициллины за счет наличия в молекуле карбоксильной группы являются кислотами, представляющими собой кристаллические вещества, очень гигроскопичные и легко инактивирующиеся. Инактивация происходит под действием кислот, щелочей и других факторов вследствие гидролиза очень лабильного b-лактамного цикла с потерей биологической активности в результате образования неактивной пенициллоиновой кислоты:
Общая формула природных и полусинтетических пенициллинов:
Бензилпенициллина натриевая соль.Бензилпенициллина калиевая соль. Бензилпенициллина новокаиновая соль. Бензатинбензилпенициллин (Бициллин-1). Феноксиметилпенициллин. Ампициллин. Оксациллина натриевая соль. Карбенициллинадинатриевая соль. Амоксициллин
По физическим свойствам природные пенициллины и их синтетические аналоги представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны. Карбенициллинадинатриевая соль гигроскопична, а феноксиметилпенициллин негигроскопичен . Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, натриевая соль оксациллина, динатриевая соль карбенициллина очень легко или легко растворимы в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, бензатинбензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, амоксициллин и ампициллин мало или очень мало растворимы в воде.Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин растворимы в этиловом и метиловом спиртах, новокаиновая соль бензилпенициллина мало в них растворима. В этаноле ампициллин практически нерастворим, натриевая соль оксациллина трудно растворима, а динатриевая соль карбенициллина медленно растворима. Натриевые и калиевые соли пенициллинов, а также ампициллин, амоксициллин, бензатинбензилпенициллин практически нерастворимы в хлороформе и эфире. Феноксиметилпенициллин умеренно растворим в хлороформе, новокаиновая соль бензилпенициллина трудно в нем растворима, бензатинбензилпенициллин легко растворим в диметилформамиде. Амоксициллин нерастворим в бензоле и тетрахлорметане.
Свойства пенициллинов
| Лекарственное вещество | Химическая структура | Описание |
| BenzylpenicillinSodium— бензилпенициллина натриевая соль |  | Белый мелкокристаллический порошок, слегка гигроскопичен. Удельное вращение от +285 до +310° (2%-ный водный раствор) |
| BenzylpenicillinPotassium— бензилпенициллина калиевая соль |  | Белый мелкокристаллический порошок, слегка гигроскопичен. Удельное вращение от +285 до +310° (2%-ный водный раствор) |
| Benzylpenicillin-Procaine— бензилпенициллина новокаиновая соль |  | Белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от +165 до +180° (1%-ный раствор в смеси 3 ч ацетона и 2 ч воды) |
| BenzathineBenzylpenicillin— бензатинбензилпенициллин (Бициллин-1) |  N,N’-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина | Белый порошок без запаха или почти без запаха |
| Phenoxymethylpenicillin— феноксиметилпенициллин |  | Белый кристаллический порошок. Удельное вращение от +190 до +200° (1%-ный раствор в этаноле) |
| Ampicillin— ампициллин |  a-аминобензилпенициллин | Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от +280 до +305° (0,25%-ный водный раствор) |
| OxacillinSodium— оксациллина натриевая соль |  натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллина моногидрат | Белый мелкокристаллический порошок. Удельное вращение от +200 до +221° (1%-ный водный раствор) |
| CarbenicillinDisodium— карбенициллинадинатриевая соль |  динатриевая соль 6-(a-карбоксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты | Порошок белого или почти белого цвета. Гигроскопичен. Удельное вращение от +182 до +196° (1%-ный водный раствор) |
| Amoxicillin— амоксициллин |  a-амино-п-оксибензилпенициллин | Белого или почти белого цвета кристаллический порошок. Удельное вращение от +290 до +315° (0,2%-ный водный раствор) |
39. Цефалоспорины. 7-Аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). 7-Аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК). Конденсированная система, включающая дигидротиазиновый и β-лактамный циклы
В основе строения цефалоспоринов и полусинтетических цефалоспоринов лежат два соединения: 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефало-спорановая кислота (7-АДЦЕ), которые состоят из 2 конденсированных колец: β-лактамного (В) и метадигидротиазинового (А
Структура ядра цефалоспорина С сходна с таковой пенициллинов. Как оказалось, биогенез ядер этих типов антибиотиков идентичен; единственное исключение составляет способ замыкания серосодержащего кольца. У цефалоспорина С атом углерода, соответствующий одной из 2 метильных групп у С2-молекулы пенициллина, входит в состав шестичленного дигидротиазинового кольца.
Цефалоспорины — продукты метаболизма грибов Cephalosporinum. Они стали входить в медицинскую практику с 1960-х годов, и к настоящему времени используется большое число природных и полусинтетических антибиотиков этой группы.
7-Аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК).
оптимальным химическим методом получения 7-АЦК из цефалоспорина C в настоящее время является его взаимодействие с пятихлористым фосфором при силильной защите реакционноспособных групп. При этом методе используются разнообразные химические реагенты, вредные для человека и окружающей среды, требуется регенерация значительных количеств органических растворителей, в ходе процесса образуется большое количество отходов.
, 7-Аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК).
Конденсированная система, включающая дигидротиазиновый и β-лактамный циклы.
Структурную основу цефалоспоринов составляет конденсированная система, включающая дигидротиазиновый и b-лактамный циклы:
Синтезировано большое число полусинтетических цефалоспоринов, полученных в результате модификаций радикалов в положениях 3 и и 7. Предполагают, что антибиотическая активность цефалоспоринов обусловлена наличием b-лактамного цикла, индуктивным эффектом ацильного заместителя и стерическим эффектом молекулы.
b-Лактамные антибиотики (b-лактамиды) содержат в молекуле лактамный цикл. Среди них различают моноциклические и бициклические b-лактамные антибиотики. К числу моноциклических b-лактамидов относятся природные антибиотики нокардицины и монобактамы, а также синтетические азетидиноны, в т.ч. моносульфактамы. К бициклическим относятся соединения, в которых четырехчленный лактамный цикл сконденсирован с другим циклом по атому азота и соседнему с ним атому углерода. Вторым циклом в системе является пятичленный тиазолидиновый (пенамы), пирролидиновый (карбопенамы) или оксазолидиновый (оксапенамы) цикл, либо шестичленный дигидротиазиновый цикл (цефалоспорины и цефамицины).